Ίσως το ανοσοποιητικό σύστημα φέρνει στο μυαλό τις εικόνες των λευκών αιμοσφαιρίων που κυμαίνονται στα βακτήρια ή αντισώματα που επιτίθενται σε έναν ξένο εισβολέα - αυτά είναι τα μέσα άμυνας του οργανισμού σας ενάντια στα βακτηρίδια και τους ιούς που μπορούν να σας κάνουν άρρωστους. Όλο και περισσότερο, ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα γίνεται γνωστό για την ικανότητά του να εντοπίζει, να αναζητά και να καταστρέφει καρκινικά κύτταρα.
Με μια τόσο ισχυρή δύναμη όπως το ανοσοποιητικό σύστημα, πρέπει να υπάρχει ένας τρόπος να καλούμε τα πράγματα κάτω από μια εγκοπή, έτσι ώστε να μην επιτίθενται κατά λάθος κανονικά, υγιή κύτταρα.
Ευτυχώς, το ανοσοποιητικό σύστημα σχεδιάζεται με αυτούς τους ελέγχους ασφαλείας στη θέση του. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία έχουν προκύψει από κύτταρα που κάποτε ήταν φυσιολογικά, μερικές φορές μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτούς τους ελέγχους ασφαλείας προς όφελός τους για να αποφύγουν την επίθεση από το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτοί οι έλεγχοι ασφαλείας (κενά, πραγματικά) είναι επιστημονικά γνωστοί ως ανοσοποιητικοί έλεγχοι και τα φάρμακα που παίρνουν τα σημεία ελέγχου είναι αναστολείς σημείων ελέγχου.
Ανοσοποιητικά σημεία ελέγχου
Όπως και οι κρίσιμες διαδικασίες στον τομέα των επιχειρήσεων και της εφοδιαστικής, η απόφαση του σώματος να πυροδοτήσει μια ανοσολογική απάντηση συχνά απαιτεί πολλαπλές "υπογραφές" και "εγκρίσεις" πριν τεθούν σε κίνηση οι τροχοί - κάθε τμήμα μπορεί ή όχι να έχει το ίδιο βάρος και ένα μόνο υπηρεσία δεν υπαγορεύει αναγκαστικά την απόφαση.
Ως εκ τούτου, αρκετές σύνθετες διασφαλίσεις συμβάλλουν στη διατήρηση του ανοσοποιητικού συστήματος από την υπερβολική αντίδραση σε ξένο εισβολέα ή την παρανόηση ενός συστατικού του «εαυτού» για έναν επικίνδυνο εισβολέα. Αυτές οι διασφαλίσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν κρυφά από τα καρκινικά κύτταρα για να αποφευχθεί η ανοσολογική ανίχνευση, αλλά μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν από τους κατασκευαστές φαρμάκων για να αποκαλύψουν τα καρκινικά κύτταρα έτσι ώστε να μην είναι πλέον «αόρατα» στο ανοσοποιητικό σύστημα .
Αυτή η βιολογική επιχειρησιακή απόφαση της τοποθέτησης μιας ανοσοαπόκρισης ενίοτε απαιτεί σημαντικό συντονισμό με το «τμήμα κυτταρικού θανάτου» - δηλαδή, το προγραμματισμένο μονοπάτι θανάτου 1 (PD-1) που ρυθμίζει φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους ιστούς.
Αναστολείς ελέγχου σημείων είναι φάρμακα για να βοηθήσουν τα κύτταρα Τ να πάρουν παραγγελίες
Η οδός PD-1 έχει μια "άμεση γραμμή" στα Τ-κύτταρα, τους ανοσοποιημένους στρατιώτες που εξέρχονται και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, δεν είναι καθόλου βέβαιο ότι οι στρατιώτες των Τ-κυττάρων θα οργανωθούν, θα αποτελέσουν ένα μέτωπο και θα αρχίσουν να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα.
Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι και άλλα τμήματα έχουν στοιχεία σχετικά με τα κύτταρα Τ και τις δραστηριότητές τους. Υπάρχουν πολλαπλές υπογραφές που πρέπει να συμβούν προτού οι στρατιώτες λάβουν τις διαταγές τους.
Ένα από τα πράγματα που καθορίζουν εάν δίδονται οι εντολές πορείας είναι ο PD1 υποδοχέας, ο οποίος εξυπηρετεί είδος σαν ένας εξέχων γενικός στην αλυσίδα εντολής. Δύο "σύμβουλοι" σε αυτόν τον γενικό που συμβουλεύουν έντονα εναντίον της δήλωσης πολέμου σε καρκινικά κύτταρα είναι οι PDL-1 και PDL-2. Αυτοί οι αντιπολεμικοί σύμβουλοι, PDL-1 και PDL-2, είναι στην πραγματικότητα μόρια που δεσμεύονται με υποδοχείς PD1 σε Τ-κύτταρα. Όταν δεσμεύονται, λένε στα Τ-κύτταρα να σταματούν, ότι δεν έχουν διαταγές κατά του καρκίνου.
Τα κύτταρα του καρκίνου μπορούν να προσπαθήσουν να παράγουν μαζικά "αντιπρόεδροι"
Μερικές φορές τα καρκινικά κύτταρα κάνουν πολλούς αντιπολεμικούς συμβούλους, με το δικό τους συμφέρον. Η μία ή και οι δύο PD-L1 και PD-L2, σε κύτταρα στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων, μπορούν να προσδεθούν στους PD1 υποδοχείς σε Τ-κύτταρα και να αναστείλουν τη λειτουργία τους.
Η παρεμπόδιση αυτής της αλληλεπίδρασης μεταξύ PD-1 στα Τ-κύτταρα και στους δύο παίκτες της, οι οποίοι βρίσκονται στην επιφάνεια άλλων κυττάρων, μπορεί να οδηγήσει σε ισχυρότερη ενεργοποίηση Τ-κυττάρων και σε μια σειρά συμβάντων που οδηγούν σε γρήγορη φλεγμονώδη αντίδραση.
Θεραπείες που στοχεύουν PD-1 ή PD-L1
Ορισμένα καρκινικά κύτταρα παράγουν μεγάλες ποσότητες PD-L1, πράγμα που τους βοηθά να ξεφύγουν από την ανοσολογική επίθεση.
Οι ερευνητές ανάπτυξης φαρμάκων μπορούν να κάνουν μονοκλωνικές θεραπείες αντισωμάτων που στοχεύουν είτε τον PD-1 υποδοχέα (τον γενικό) είτε τον πρόσδεμα PD-L1 (τον αντιπολεμικό σύμβουλο) για να ενισχύσουν την ανοσοαπόκριση έναντι των καρκινικών κυττάρων και έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία ορισμένων καρκίνους.
Αρχικά, η επιτυχία παρατηρήθηκε με συμπαγείς όγκους, αλλά τώρα οι στόχοι αυτοί διερευνώνται για αιματολογικούς καρκίνους ή για καρκίνους αίματος , όπως λευχαιμία, λέμφωμα και μυέλωμα. Στο κλασικό λέμφωμα Hodgkin, υπάρχει αυξημένη παραγωγή PD-1 προσδέματος (PD-L1 / 2) στα καρκινικά κύτταρα, οπότε υπάρχει αισιοδοξία σχετικά με την ευπάθεια του λεμφώματος Hodgkin στον αποκλεισμό του PD-1.
Δεδομένου ότι αυτές οι θεραπείες ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα αφαιρώντας μερικά από τα κενά ασφαλείας του, υπάρχει ανησυχία ότι αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε τραυματισμό των υγιεινών κυττάρων και συναφείς παρενέργειες σε μερικούς ανθρώπους. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που συσχετίζονται συνήθως με αντισώματα αποκλεισμού PD-1 περιλαμβάνουν φαγούρα, εξάνθημα και διάρροια. Λιγότερο συχνά μπορούν να προκαλέσουν σοβαρότερα προβλήματα στους πνεύμονες, τα έντερα, το ήπαρ, τους νεφρούς, τους αδένες που σχηματίζουν ορμόνες ή άλλα όργανα.
Πολλές άλλες θεραπείες που στοχεύουν είτε PD-1 είτε PD-L1, εξετάζονται τώρα και σε κλινικές δοκιμές, και μόνοι τους και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Μόνο μερικές από αυτές τις θεραπείες έχουν λάβει έγκριση από την FDA για χρήση στον καρκίνο μέχρι τώρα, αλλά πολλές άλλες τώρα μελετώνται σε κλινικές δοκιμές. Καθώς η έρευνα συνεχίζεται, θα κατανοήσουμε καλύτερα το σύστημα και τον τρόπο επίτευξής του.
> Πηγές:
Ansell SM, Lesokhin ΑΜ, Borrello Ι, et αϊ. PD-1 Αποκλεισμός με Nivolumab σε υποτροπιάζον ή ανθεκτικό Λέμφωμα Hodgkin. N Engl J Med. 2015, 372 (4): 311-319.
Pardoll DM. Ο αποκλεισμός των άνοσων σημείων ελέγχου στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Nat Rev Cancer. 2012 · 12 (4): 252-64.
Romano E, Romero Ρ. Η θεραπευτική υπόσχεση διάσπασης του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου PD-1 / PD-L1 σε καρκίνο: απελευθέρωση της αντι-νεοπλασματικής δραστικότητας με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων CD8 οδηγεί σε σημαντική, πρωτοφανή κλινική αποτελεσματικότητα σε διάφορους συμπαγείς όγκους. J Immunother Cancer . 2015. 3:15.
Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου. Ανοσοποιητικοί αναστολείς σημείων ελέγχου για τη θεραπεία του καρκίνου.