Εξερευνώντας βιοδείκτες που μπορεί να προβλέψουν την πιθανότητα συρρίκνωσης του καρκίνου σας
Η ιδέα της χρήσης του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ατόμου για να καταπολεμήσει τον καρκίνο δεν είναι μυθιστόρημα, αλλά η επίτευξη αυτής της έννοιας για να μεταφραστεί στην ιατρική πρακτική ήταν μια ανησυχητική μάχη.
Τα καλά νέα είναι ότι με την πρόσφατη επιτυχία των φαρμάκων που ονομάζονται ανοσοποιητικοί αναστολείς σημείων ελέγχου , η χρήση της ανοσοθεραπείας για τη θεραπεία του καρκίνου έχει αναζωογονηθεί. Τώρα, εκτός από την ανάπτυξη περισσότερων αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, οι ερευνητές βρίσκουν τρόπους για να εντοπίσουν καλύτερα τους καλύτερους υποψήφιους για τέτοια φάρμακα.
Με άλλα λόγια, οι εμπειρογνώμονες θέλουν να συγκεντρώσουν μαζί τους ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να επωφεληθούν από αυτό το είδος ανοσοθεραπείας, που σημαίνει ότι ο καρκίνος είναι πιθανότατα να συρρικνωθεί ή ακόμη και να εξαφανιστεί ως αποτέλεσμα αυτής της θεραπείας.
Οι απαντήσεις δεν είναι απλές, οπότε αξίζει να αφιερώσετε λίγο χρόνο για να κατανοήσετε τα βασικά στοιχεία αυτής της έρευνας.
Ανταπόκριση σε αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου: βιοδείκτες
Οι ερευνητές διερευνούν τρόπους να προσδιορίσουν ποιες ανοσοθεραπείες θα είναι πιο αποτελεσματικές για κάθε ασθενή. Στην ιδανική περίπτωση, ένας ογκολόγος (ένας γιατρός που ειδικεύεται στη θεραπεία του καρκίνου) θα ήθελε να ελέγξει τα καρκινικά κύτταρα ενός ατόμου για έναν βιοδείκτη (ή πολλαπλούς βιοδείκτες).
Αυτοί οι βιοδείκτες θα προέβλεπαν την πιθανότητα ενός ατόμου να ανταποκριθεί σε μια συγκεκριμένη ανοσοθεραπεία. Με αυτόν τον τρόπο, ο χρόνος και η πιθανότητα για δυσμενείς επιπτώσεις δεν χάνεται σε ένα φάρμακο που είναι ήδη γνωστό ότι είναι λιγότερο αποτελεσματικό για αυτόν τον τύπο καρκινικών κυττάρων.
Τρία παραδείγματα βιολογικών δεικτών καρκίνου που μπορεί να βοηθήσουν να προβλέψουμε την ανταπόκριση ενός ατόμου στους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου περιλαμβάνουν:
- Η έκφραση PD-L1 (είτε τα κύτταρα εντός ενός όγκου εκφράζουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται προγραμματισμένος συνδετήρας θανάτου 1)
- Το μεταφορικό φορτίο (είτε τα κύτταρα εντός ενός όγκου φέρουν υψηλά ποσοστά γενετικών μεταλλάξεων)
- Κατάσταση επισκευής αναντιστοιχίας (εάν τα κύτταρα εντός ενός όγκου είναι ανεπαρκώς επιδιορθωμένα ή ανεπαρκή)
Ας εξερευνήσουμε αυτές τις τρεις βιοδείκτες με περισσότερες λεπτομέρειες.
Με αυτόν τον τρόπο μπορείτε να πιάσετε ένα κομμάτι της επιστήμης πίσω από το γιατί ένας αναστολέας του ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να λειτουργήσει για ένα άτομο και όχι για άλλο.
Έκφραση PD-L1
Το PDL-1 είναι μια πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια κάποιων καρκινικών κυττάρων. Ο σκοπός του είναι να εξαπατήσει το ανοσοποιητικό σύστημα να σκεφτεί ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι υγιή ή "καλά". Με αυτόν τον τρόπο ο όγκος αποφεύγει μια επίθεση στο ανοσοποιητικό σύστημα - μια ύπουλη, αλλά εξελιγμένη και απάτη τακτική.
Ωστόσο, υπάρχουν φάρμακα που εμποδίζουν το PD-L1 . Με αυτόν τον τρόπο ο καρκίνος ανιχνεύεται από το ανοσοποιητικό σύστημα επειδή τα καρκινικά κύτταρα έχουν χάσει τη μάσκα τους, έτσι να το πω. Τα φάρμακα που δεσμεύουν το PD-L1 ονομάζονται αναστολείς σημείων ελέγχου ανοσοποιητικού συστήματος και περιλαμβάνουν:
- Tecentriq (ατεζολιζουμάμπη): μπλοκ PD-L1
- Bavencio (avelumab): μπλοκ PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): μπλοκ PD-L1
Αυτά τα φάρμακα ήταν χρήσιμα στη θεραπεία διαφόρων καρκίνων όπως ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και ο καρκίνος του δέρματος των κυττάρων Merkel.
Υπάρχουν επίσης αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου που μπλοκάρουν το PD-1 (το οποίο συνδέεται με το PD-L1 και μπορεί επίσης να εκφραστεί από καρκινικά κύτταρα) και αυτές περιλαμβάνουν:
- Opdivo (nivolumab): μπλοκ PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): μπλοκ PD-1
Οι έρευνες δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα είναι χρήσιμα στη θεραπεία καρκίνων όπως το μελάνωμα, ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος των νεφρών, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, οι καρκίνοι της κεφαλής και του λαιμού και το λέμφωμα Hodgkin.
Κατά την αναζήτηση βιολογικών δεικτών που θα καθορίζουν την πιθανότητα ενός ατόμου να ανταποκριθεί σε ένα από τα παραπάνω φάρμακα, οι ερευνητές έχουν αρχίσει να δοκιμάζουν καρκινικά κύτταρα για PD-L1. Πράγματι, ενώ η έρευνα δείχνει ότι η έκφραση του PD-L1 είναι ο παράγοντας που συνδέεται στενότερα με την ανταπόκριση σε έναν αναστολέα PD-L1 ή PD-1, χρειάζεται ακόμη περισσότερη έρευνα.
Με άλλα λόγια, μόνο η έκφραση PD-L1 μπορεί να μην είναι επαρκής ένδειξη για το αν ο καρκίνος ενός ατόμου θα συρρικνωθεί ή θα εξαφανιστεί με ένα από τα φάρμακα που αναφέρθηκαν παραπάνω. Δεν είναι ένας τέλειος βιοδείκτης, αλλά ένας καλός μέχρι στιγμής.
Μεταφορικό φορτίο
Εκτός από την έκφραση του PD-L1 σε καρκινικά κύτταρα, οι ερευνητές έχουν μελετήσει τη σχέση μεταξύ του μεταβλητού φορτίου ενός όγκου και της απόκρισης του σε έναν αναστολέα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.
Πρώτον, για να καταλάβετε τι είναι ένα μεταλλαγμένο φορτίο, πρέπει να καταλάβετε τι είναι μια μετάλλαξη και πώς αυτό σχετίζεται με τον καρκίνο.
Τι είναι μια μετάλλαξη;
Μια μετάλλαξη είναι μια αλλαγή στην αλληλουχία DNA που αποτελεί ένα γονίδιο. Οι μεταλλάξεις μπορούν να είναι κληρονομικές (δηλαδή μεταβιβάστηκαν από τους γονείς σας) ή αποκτήθηκαν.
Με τις μεταλλάξεις που έχουν αποκτηθεί, η μετάλλαξη υπάρχει μόνο στα σωματικά κύτταρα (όλα τα κύτταρα του σώματος, αλλά και τα κύτταρα των ωαρίων και των σπερματοζωαρίων), έτσι ώστε να μην μπορούν να μεταφερθούν στην επόμενη γενιά. Οι αποκτηθείσες μεταλλάξεις μπορεί να προκύψουν από περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η βλάβη από τον ήλιο ή το κάπνισμα, ή από ένα σφάλμα που συμβαίνει όταν το DNA ενός κυττάρου αντιγράφεται από μόνο του (που ονομάζεται αναπαραγωγή).
Όπως και στα φυσιολογικά κύτταρα, οι μεταλλάξεις που έχουν αποκτηθεί επίσης εμφανίζονται σε καρκινικά κύτταρα και ορισμένοι τύποι καρκίνων έχουν υψηλότερα ποσοστά μεταλλάξεων από άλλα. Για παράδειγμα, δύο τύποι καρκίνου που έχουν μεγάλο αριθμό σωματικών μεταλλάξεων είναι ο καρκίνος του πνεύμονα , από την έκθεση στον καπνό τσιγάρων και το μελάνωμα από την έκθεση στον ήλιο.
Τι είναι ένα υψηλό φορτίο μεταλλάξεων;
Υπάρχει έρευνα που υποδηλώνει ότι οι όγκοι με υψηλά ποσοστά σωματικών μεταλλάξεων (υψηλότερο μεταλλακτικό φορτίο) είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου από τους όγκους με χαμηλότερα ποσοστά γενετικών μεταλλάξεων.
Αυτό έχει νόημα επειδή, με περισσότερες μεταλλάξεις, ένας όγκος θεωρητικά θα ήταν πιο αναγνωρίσιμος στο ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου. Με άλλα λόγια, είναι δύσκολο να κρύβεται με όλες αυτές τις ανωμαλίες της γονιδιακής ακολουθίας.
Στην πραγματικότητα, αυτές οι νέες αλληλουχίες γονιδίων καταλήγουν να δημιουργούν νέες όγκου ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται νεοαντιγόνα. Είναι αυτά τα νεοαντιγόνα που ελπίζουμε ότι αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα και επιτίθενται (που ονομάζονται ανοσογόνα νεοαντιγόνα του καρκίνου επειδή προκαλούν ανοσοαπόκριση).
Κατάσταση επισκευής αναντιστοιχίας
Το ανθρώπινο σώμα περνά μέσα από μια σταθερή διαδικασία επισκευής για τον καθορισμό σφαλμάτων DNA που έγιναν κατά την αναπαραγωγή κυττάρων. Αυτή η διαδικασία για την επιδιόρθωση σφαλμάτων DNA καλείται επισκευή αναντιστοιχίας.
Η έρευνα σχετικά με τους αναστολείς των ανοσοποιητικών σημείων ελέγχου αποκάλυψε ότι η κατάσταση αποκατάστασης του κακοήθους όγκου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της αντίδρασης ενός ατόμου στην ανοσοθεραπεία. Συγκεκριμένα, οι όγκοι που είναι ανεπαρκείς ως προς την αποκατάσταση των αναντιστοιχιών (που σημαίνει ότι αμφότερα τα αντίγραφα του γονιδίου επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών μεταλλάσσονται ή σιαιώνουν) δεν μπορούν να επιδιορθώσουν τα λάθη του DNA.
Εάν τα καρκινικά κύτταρα έχουν μειωμένη ικανότητα να επιδιορθώσουν τη βλάβη του DNA, μπορούν να συσσωρεύσουν πολλές μεταλλάξεις που τους καθιστούν αναγνωρίσιμες στο ανοσοποιητικό σύστημα . Με άλλα λόγια, αρχίζουν να φαίνονται όλο και πιο διαφορετικά από τα κανονικά (μη καρκινικά) κύτταρα.
Οι έρευνες δείχνουν ότι οι καρκίνοι με ανεπάρκειες επισκευής δεν περιέχουν πολλά λευκά αιμοσφαίρια που έχουν αφήσει το αίμα να εισέλθει στον όγκο - ένα σημάδι μιας ισχυρής ανοσοαπόκρισης και μια ένδειξη ότι αυτός ο καρκίνος είναι πολύ πιο ευάλωτος στην ανοσοθεραπεία.
Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τους κακοήθεις καρκίνους που έχουν αποδειχθεί ανεπαρκείς, με μικρή διείσδυση λευκών αιμοσφαιρίων.
Ο καρκίνος και το ανοσοποιητικό σύστημα: μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση
Η εμφάνιση ανοσοθεραπειών που στοχεύουν τις πρωτεΐνες των σημείων ελέγχου έχει φέρει τον ενθουσιασμό και την ελπίδα σε αυτούς που θεραπεύουν και υποφέρουν από καρκίνο. Ωστόσο, δεδομένου του ανεπαρκούς βιοδείκτη της έκφρασης PD-L1, πρέπει να εντοπιστούν και να ερευνηθούν και άλλοι αξιόπιστοι βιοδείκτες. Ενώ οι μεταλλάξεις φορτίου και η αναντιστοιχία επισκευής του DNA είναι σπουδαίες εκκινήσεις, οι δοκιμές πρέπει να επικυρωθούν για χρήση σε ασθενείς.
Με αυτό, ο προσδιορισμός της πιθανότητας ενός ατόμου να ανταποκριθεί σε μια συγκεκριμένη ανοσοθεραπεία θα προέλθει πιθανότατα από μια ανάλυση πολλαπλών τύπων δεδομένων - το γενετικό προφίλ του όγκου, για να μιλήσουμε.
Ένα Word Από
Σε τελική σημείωση, είναι σημαντικό να μην πάρετε πάρα πολύ μπλοκαρισμένο με τις σύνθετες λεπτομέρειες που παρουσιάζονται εδώ.
Αντίθετα, παρακαλούμε να καταλάβετε ότι ενώ υποσχόμενες και εξαιρετικά συναρπαστικές, οι ανοσοποιητικοί αναστολείς σημείων ελέγχου είναι μόνο FDA εγκεκριμένο για τη θεραπεία συγκεκριμένων τύπων και σταδίων του καρκίνου. Μπορούν ή να μην είναι η απάντηση για εσάς ή για κάποιον αγαπημένο σας, αλλά επιδεικνύουν τεράστια πρόοδο στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον καρκίνο. Είτε έτσι είτε αλλιώς, μείνετε αισιόδοξοι και συνεχίστε το ανθεκτικό ταξίδι σας.
> Πηγές:
> Farkona S, Diamandis ΕΡ, Blasutig ΙΜ. Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου: η αρχή του τέλους του καρκίνου; BMC Med . 2016 5 Μαΐου, 14: 73.
> Le Dt et αϊ. PD-1 αποκλεισμός σε όγκους με έλλειψη επισκευής. N Eng J Med . 2015 Ιουνίου 25, 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et αϊ. Επικύρωση βιολογικών δεικτών για την πρόβλεψη απόκρισης στην ανοσοθεραπεία στον καρκίνο: Τόμος 1 - προ-αναλυτική και αναλυτική επικύρωση. J Immunother Cancer . 2016 Νοε 15, 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Κωνσταντινόπουλος ΡΑ, D'Andrea AD. Βλάβη του DNA και επισκευή των βιοδεικτών της απόκρισης ανοσοθεραπείας. Cancer Discov . 2017 Ιουλ 7 (7): 675-93.
> Shoushtari ΑΝ, Wolchok J, Hellman Μ. (2017). Αρχές της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Atkins ΜΒ, ed. Ενημερωμένο. Waltham, MA: Η UpToDate Inc.