Το Νοέμβριο του 2017, η FDA ενέκρινε βιολογικό Fasenra για τη θεραπεία του ηωσινοφιλικού άσθματος
Τον Νοέμβριο του 2017, ο FDA ενέκρινε ένα νέο βιολογικό φάρμακο για πρόσθετη θεραπεία του σοβαρού άσθματος δευτερογενώς σε ηωσινοφιλική φλεγμονή (δηλαδή ηωσινοφιλικό άσθμα) που ονομάζεται benralizumab (Fasenra).
Σύμφωνα με το NIH, ένας βιολογικός παράγοντας είναι "μια ουσία που παράγεται από έναν ζωντανό οργανισμό ή τα προϊόντα του και χρησιμοποιείται στην πρόληψη, τη διάγνωση ή τη θεραπεία του καρκίνου και άλλων ασθενειών.
Οι βιολογικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αντισώματα, ιντερλευκίνες και εμβόλια. "Ένας βιολογικός παράγοντας μπορεί επίσης να ονομάζεται βιολογικός παράγοντας, βιολογικό φάρμακο ή βιολογικό.
Σε όλο τον κόσμο, περίπου 315 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν άσθμα. Από αυτούς τους ανθρώπους, μεταξύ πέντε και 10% έχουν σοβαρό άσθμα και, εάν είναι επιλέξιμοι, μπορούν να επωφεληθούν από την παρέμβαση με βιολογικό φάρμακο.
Πώς λειτουργεί το Fasenra;
Για να κατανοήσουμε πώς δρα το Fasenra, είναι σημαντικό να εξετάσουμε τη σχέση μεταξύ των ηωσινοφίλων, ενός τύπου λευκών αιμοσφαιρίων και του άσθματος. Συνήθως, τα ηωσινόφιλα μας προστατεύουν από τα παρασιτικά σκουλήκια. Ωστόσο, όταν ενεργοποιούνται ακατάλληλα, τα ηωσινόφιλα μπορούν να βλάψουν τους ιστούς και να οδηγήσουν σε άσθμα. Η παραγωγή και η λειτουργία των ηωσινοφίλων επηρεάζεται από μια κυτοκίνη που ονομάζεται ιντερλευκίνη-5 (IL-5).
Το Fasenra είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα δραστικό έναντι υποδοχέων IL-5 που βρίσκονται σε ηωσινοφίλους. Σε ένα άρθρο του 2015 που δημοσιεύθηκε στο Current Medical Research and Opinion , ο Goldman και οι συν-συγγραφείς δηλώνουν τα εξής: "Το Benralizumab [Fasenra] επάγει άμεση, ταχεία και σχεδόν πλήρη εξάντληση των ηωσινοφίλων μέσω ενισχυμένης από αντίσωμα κυτταρικής μεσολαβούμενης κυτταροτοξικότητας, της απομάκρυνσης ηωσινόφιλων που περιλαμβάνει φυσικά κύτταρα φονιάς. »Βασικά, το Fasenra μεσολαβεί στην εξάλειψη των ηωσινοφίλων.
Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της IL-5-μεπολιζουμάμπης (Nucala) και της ρεζλιζουμάμπης (Cinqair) συνδέονται με την IL-5 και έτσι προκαλούν μειώσεις ηωσινοφίλων μέσω παθητικών και έμμεσων μέσων. Είναι σημαντικό, όπως και το Fasenra, τόσο το Nucala όσο και το Cinqair είναι πρόσθετες θεραπείες.
Κλινική δοκιμή ZONDA
Κατά τη διάρκεια της δοκιμής ZONDA της Φάσης ΙΙΙ, οι ερευνητές της AstraZeneca αξιολόγησαν εάν η χορήγηση του Fasenra θα μπορούσε να μειώσει την ανάγκη για θεραπεία από του στόματος με γλυκοκορτικοειδή που χρησιμοποιείται για τη διατήρηση του ελέγχου του άσθματος σε ασθενείς με επίμονη ηωσινοφιλία ή την αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων στο αίμα.
Είναι σημαντικό ότι η μακροχρόνια θεραπεία με συστηματικά ή από του στόματος, γλυκοκορτικοειδή έχει πολλές αρνητικές παρενέργειες που επηρεάζουν το μυοσκελετικό, ενδοκρινικό, καρδιαγγειακό και κεντρικό νευρικό σύστημα. Τα άτομα που λαμβάνουν από του στόματος γλυκοκορτικοειδή για μεγάλα χρονικά διαστήματα μειώνουν την ποιότητα ζωής. Δυστυχώς, μεταξύ 32 και 45% των ατόμων με σοβαρό άσθμα που λαμβάνουν ήδη υψηλά δόση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών και βρογχοδιασταλτικών εξαρτώνται από τη συχνή (δηλ. Συντηρητική) στοματική γλυκοκορτικοειδή θεραπεία για τον έλεγχο του άσθματος τους.
Στη μελέτη ZONDA, συμμετείχαν 369 ασθενείς και 220 από αυτούς τους ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής των 28 εβδομάδων, η πρώτη πειραματική ομάδα έλαβε υποδόριες ενέσεις Fasenra κάθε τέσσερις εβδομάδες, η δεύτερη πειραματική ομάδα έλαβε υποδόριες ενέσεις Fasenra κάθε οκτώ εβδομάδες και η ομάδα ελέγχου έλαβε ενέσεις placebo. Επιπλέον, οι ερευνητές μείωσαν τις στοματικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών που έλαβαν και οι τρεις ομάδες σε ένα ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για τον έλεγχο του άσθματος. Οι ερευνητές αξιολόγησαν επίσης τα ετήσια ποσοστά επιδείνωσης του άσθματος, τη λειτουργία των πνευμόνων, τα συμπτώματα και την ασφάλεια.
Ακολουθούν τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής:
- Και στις δύο πειραματικές ομάδες που έλαβαν Fasenra, οι τελικές διάμεσες στοματικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών ήταν 75% χαμηλότερες από εκείνες κατά την έναρξη.
- Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η τελική μεσαία δόση γλυκοκορτικοειδούς από του στόματος ήταν 25% χαμηλότερη από την αρχική δόση.
- Οι συμμετέχοντες που λαμβάνουν Fasenra ήταν περισσότερο από τέσσερις φορές πιο πιθανό να παρουσιάσουν μείωση της δόσης γλυκοκορτικοειδών από του στόματος από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
- Στο πειραματικό σχήμα που λαμβάνει το Fasenra κάθε τέσσερις εβδομάδες, η ετήσια συχνότητα εμφάνισης άσθματος μειώθηκε κατά 55% σε σύγκριση με αυτή της ομάδας ελέγχου.
- Στο πειραματικό σχήμα που λαμβάνει το Fasenra κάθε οκτώ εβδομάδες, η ετήσια συχνότητα εμφάνισης άσθματος μειώθηκε κατά 70% σε σύγκριση με αυτή της ομάδας ελέγχου.
- Η λειτουργία του πνεύμονα, όπως μετρήθηκε με τη χρήση αναγκαστικού εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1), δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε εκείνους που λάμβαναν Fasenra σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
- Το πενήντα τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν βασικές δόσεις πρεδνιζόνης (δηλ. Από του στόματος γλυκοκορτικοειδή) που ήταν μικρότερες ή ίσες με 12,5 mg ημερησίως, ήταν σε θέση να διακόψουν εντελώς τη χρήση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα ενόσω έλαβαν Fasenra.
- Μέτρα για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με το άσθμα σε όσους λαμβάνουν Fasenra σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν μικτά. Μερικά μέτρα έδειξαν βελτίωση στα συμπτώματα άσθματος και άλλα δεν παρουσίασαν καμία αλλαγή σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
- Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιες σε εκείνες που λάμβαναν Fasenra και εκείνες που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πράγμα που υποδηλώνει ότι το Fasenra είναι πιθανό ασφαλές.
Λοιπόν, τι αναφέρεται η επιδείνωση του άσθματος; Σύμφωνα με τον Nair και τους συναδέλφους του:
Μια επιδείνωση άσθματος ορίστηκε ως επιδείνωση του άσθματος που οδήγησε σε προσωρινή αύξηση της συστηματικής δόσης γλυκοκορτικοειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες για τη θεραπεία των συμπτωμάτων, επίσκεψη έκτακτης ανάγκης από το άσθμα που οδήγησε στη θεραπεία με συστηματικό γλυκοκορτικοειδές επιπροσθέτως του ασθενούς τακτικά φάρμακα συντήρησης ή νοσηλεία σε νοσοκομείο λόγω άσθματος.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης ZONDA, 166 ασθενείς ή το 75% των ασθενών που έλαβαν Fasenra παρουσίασαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Ακολουθεί η ανάλυση των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής:
- Η ρινοφαρυγγίτιδα (17 τοις εκατό)
- Η επιδείνωση του άσθματος (13%)
- Βρογχίτιδα (10 τοις εκατό)
Αξιοσημείωτο είναι ότι η ρινοφαρυγγίτιδα αναφέρεται στη φλεγμονή της μύτης και των ανώτερων αεραγωγών. Ο όρος κοινό κρυολόγημα αναφέρεται στη ρινοφαρυγγίτιδα. Η βρογχίτιδα αναφέρεται στη φλεγμονή των κάτω αεραγωγών ή στους βρογχικούς σωλήνες στους πνεύμονες.
Συνολικά, 28 ασθενείς (13%) βίωσαν αυτό που οι ερευνητές θεωρούσαν «σοβαρές» ανεπιθύμητες ενέργειες - οι πιο συνηθισμένες ήταν η επιδείνωση του άσθματος. Μόνο δύο ασθενείς που έλαβαν Fasenra χρειάστηκαν να διακόψουν το φάρμακο. Αυτοί οι δύο ασθενείς πέθαναν πραγματικά κατά τη διάρκεια της δοκιμής, αλλά από αιτίες που δεν σχετίζονταν με τη χορήγηση του Fasenra - ένας ασθενής πέθανε από καρδιακή ανεπάρκεια και ο άλλος πέθανε από πνευμονία. (Και οι δύο αυτοί ασθενείς είχαν πολλές άλλες ασθένειες ή συννοσηρότητα).
Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε άτομα με σοβαρό ηωσινοφιλικό άσθμα, η δόση συντήρησης της στοματικής γλυκοκορτικοειδούς θεραπείας θα μπορούσε να μειωθεί σε εκείνους που έλαβαν Fasenra κάθε οκτώ εβδομάδες. Είναι σημαντικό ότι στη μελέτη ZONDA, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ετήσια συχνότητα εμφράξεων του άσθματος ήταν στην πραγματικότητα χαμηλότερη στους ασθενείς που λαμβάνουν Fasenra κάθε οκτώ εβδομάδες σε σύγκριση με αυτούς που λαμβάνουν το φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Πρόσθετες κλινικές δοκιμές
Σε δύο άλλες κλινικές δοκιμές που ονομάζονται SIROCCO και CALIMA, οι ερευνητές εξέτασαν επίσης την αποτελεσματικότητα του Fasenra. Σε αυτές τις μελέτες, οι οποίες δημοσιεύθηκαν αρκετούς μήνες πριν από τα αποτελέσματα της μελέτης ZONDA, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι υποδόριες ενέσεις Fasenra κάθε τέσσερις ή οκτώ εβδομάδες μείωσαν τις παροξύνσεις του άσθματος, βελτιώθηκαν οι πνευμονικές λειτουργίες (δηλ. Αυξήθηκαν οι τιμές FEV1) εωσινόφιλων αίματος μειωμένου αίματος σε ασθενείς με αριθμούς μεγαλύτερους από 300 κύτταρα / μικρολίτρο. Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι - αν και οι στατιστικές δοκιμές δεν αξιολογήθηκαν - η δοσολογία του Fasenra κάθε οκτώ εβδομάδες φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική από τη χορήγηση του φαρμάκου κάθε τέσσερις εβδομάδες. Είναι σημαντικό ότι η χορήγηση του φαρμάκου κάθε οκτώ εβδομάδες μείωσε το φορτίο φαρμάκων στον ασθενή.
Περιέργως, κατά τη διάρκεια της μελέτης ZONDA, το 20% των ασθενών που έλαβαν Fasenra δεν παρουσίασε μείωση των δόσεων γλυκοκορτικοειδών από το στόμα, παρόλο που οι αριθμοί των ηωσινοφίλων αίματος αυτών των ασθενών ήταν παρόμοιοι με εκείνους που είχαν τη μεγαλύτερη μείωση στις τελικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών από του στόματος. Ο Nair και οι συνάδελφοί του υποθέτουν ότι "ίσως η παρουσία ηωσινοφιλίας αίματος μπορεί να μην αναγνωρίσει το ηωσινόφιλο ως κύριο τελεστή κυττάρων σε μερικούς ασθενείς".
Κατά τη διάρκεια υποανάλυσης των δοκιμών SIROCCO και CALIMA, η Goldman και οι ερευνητές εξέτασαν εάν το Fasenra θα μπορούσε να μειώσει τα ποσοστά εξάρτησης από άσθμα σε ασθενείς ανεξάρτητα από τον αριθμό των ηωσινοφίλων. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σε άτομα με χαμηλότερες μετρήσεις ηωσινοφίλων - αριθμήσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 150 κύτταρα / μικρολίτρο-Fasenra "μειώνει το κόστος ασθενειών και υγειονομικής περίθαλψης για αυτό το δύσκολο να θεραπευθεί πληθυσμό με περιορισμένες επιλογές θεραπείας".
Παρομοίως, οι προηγούμενες κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι τα άλλα δύο αντισώματα αντι-ΙL-5 που κυκλοφορούν επί του παρόντος στην αγορά, Nucala και Cinqair, είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με χαμηλότερο αριθμό ηωσινοφίλων στο αίμα (δηλαδή μεγαλύτερες ή ίσες με 150 κύτταρα / μικρολίτρο) .
Τυπικά, το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση του ηωσινοφιλικού άσθματος περιλαμβάνει την απεικόνιση της φλεγμονής στους βρογχικούς αεραγωγούς με βάση την εξέταση της βιοψίας ή των επαγόμενων πτυέλων. Αυτές οι διαδικασίες, ωστόσο, είναι δύσκολο να εκτελεστούν και απαιτούν ειδική εκπαίδευση. Επομένως, δεν χρησιμοποιούνται συνήθως. Αντ 'αυτού, οι κλινικοί ιατροί εξαρτώνται από τον αριθμό των ηωσινοφίλων αίματος, ο οποίος αν και είναι προγνωστικός για τη σοβαρότητα του άσθματος, είναι ατελής. Επιπλέον, ο αριθμός των ηωσινοφίλων ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον χρόνο και είναι επίσης ευαίσθητος στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή.
Σύμφωνα με τον Goldman και συν-συγγραφείς:
Τα αποτελέσματα των τρεχουσών αναλύσεων υπογραμμίζουν τους πιθανούς περιορισμούς στον ορισμό των πιθανών ανταποκριτών στη θεραπεία μείωσης των ηωσινοφίλων, με βάση τον αριθμό των ηωσινοφίλων αίματος μόνο [300 κύτταρα / μικρολίτρα]. Απαιτείται λεπτομερέστερος χαρακτηρισμός του ηωσινοφιλικού φαινοτύπου πέρα από τον αριθμό των ηωσινοφίλων του αίματος που χρησιμοποιεί συνδυασμό κλινικών χαρακτηριστικών (π.χ. ρινική πολυπόση) μαζί με τον αριθμό των ηωσινοφίλων στο αίμα. Οι μετρήσεις ηωσινοφίλων στο αίμα θα πρέπει να μετρηθούν σε διάφορα χρονικά σημεία για να αντιμετωπιστούν θέματα μεταβλητότητας που θα μπορούσαν να προκαλέσουν χαμένες διαγνώσεις σε ασθενείς με ηωσινοφιλική φλεγμονή.
Fasenra εναντίον του διαγωνισμού
Επί του παρόντος, δεν είναι σαφές πώς ο Fasenra συγκεντρώνει τους άλλους βιολόγους που στοχεύουν την IL-5: Nucala και Cinqair. Σε ένα άρθρο με τίτλο "Benralizumab για τη θεραπεία του άσθματος", η Saco και οι συν-συγγραφείς γράφουν ότι το Fasenra πιθανόν απαιτεί λιγότερο συχνή δοσολογία από ότι η Nucala και η Cinqair. Ωστόσο, οι ερευνητές γράφουν επίσης τα εξής σχετικά με τη σύγκριση των τριών φαρμάκων:
Κάποιες βελτιώσεις στις βαθμολογίες των συμπτωμάτων άσθματος και στην ποιότητα ζωής συμβαίνουν και με τους τρεις βιολόγους, αλλά η κλινική σημασία αυτών των βελτιώσεων είναι λιγότερο ξεκάθαρη ... Μέχρις ότου οι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές, συγκρίνουν απευθείας τα τρία, η επιλογή μεταξύ τους για τη θεραπεία του ηωσινοφιλικού άσθματος παραμένει δύσκολη.
Η AstraZeneca, η οποία είναι ο κατασκευαστής της Fasenra, σχεδιάζει να τιμολογήσει το φάρμακο χαμηλότερα από το Nucala και το Cinqair, τα άλλα βιολογικά πρόσθετα IL-5 που κυκλοφορούν σήμερα στην αγορά. Παρόλο που οι τιμές των φαρμάκων ποικίλλουν με βάση διάφορους παράγοντες, σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις, η Nucala κοστίζει περίπου 32.500 δολάρια ετησίως, ενώ το Cinqair κοστίζει περίπου το ίδιο. Τέλος, επειδή το Fasenra μπορεί να χορηγηθεί λιγότερο συχνά από αυτούς τους άλλους βιολόγους, η τιμή θα είναι επίσης χαμηλότερη.
> Πηγές:
> Goldman Μ et al. Η συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των ηωσινοφίλων αίματος και της αποτελεσματικότητας της benralizumab σε ασθενείς με σοβαρό, ανεξέλεγκτο άσθμα: υποαναλύσεις των μελετών SIROCCO και CALIMA Φάσης ΙΙΙ. Τρέχουσα ιατρική έρευνα και γνώμη . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair Ρ et al. Στοματικό γλυκοκορτικοειδές-εξοικονόμηση επίδραση της Benralizumab σε σοβαρό άσθμα. Η Εφημερίδα της Ιατρικής της Νέας Αγγλίας . 2017, 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV et al. Benralizumab για τη θεραπεία του άσθματος. Επισκόπηση εμπειρογνωμόνων της κλινικής φαρμακολογίας. Εξετάσεις εμπειρογνωμόνων της κλινικής ανοσολογίας . 2017 · 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Ηωσινόφιλα και σχετικές διαταραχές. Στο: Kaushansky Κ, Lichtman ΜΑ, Prchal JT, Levi ΜΜ, Press OW, Burns LJ, Caligiuri Μ. Eds. Williams Hematology, 9e Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: McGraw-Hill