Πολλά έχουν συμβεί στη γενετική από τη δεκαετία του 1950, όταν οι διάσημοι επιστήμονες Watson και Crick ανακάλυψαν τη δομή του DNA. Στη δεκαετία του 1960, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι μια μεγάλη ποσότητα ανθρώπινου ϋΝΑ υπήρχε μεταξύ των γονιδίων bona fide και αποτελούταν από επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες αποκαλούμενων σκουπιδιών DNA, με την έννοια ότι οι ερευνητές τότε δεν μπορούσαν να καταλάβουν τι ο κώδικας προοριζόταν για.
Έρευνες στη δεκαετία του 1970 έδειξαν ότι πολλές μη κωδικεύουσες αλληλουχίες βρέθηκαν επίσης στα γονίδια, διακόπτοντας τις περιοχές που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη. Ήταν όλοι αυτό το γενετικό υλικό πραγματικά άχρηστο; Φυσικά και όχι! Ήταν απλά αντιληπτό ως τέτοιο από τα μυαλά που δεν ήξεραν τι να κάνουν με αυτό τότε.
Τι είναι πραγματικά στο DNA μας;
Αποδεικνύεται ότι μόνο περίπου το 5% του ανθρώπινου DNA κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, σύμφωνα με εκτιμήσεις. Έτσι, για τους επιστήμονες από δεκαετίες παρελθόντος, το 95 τοις εκατό του DNA θα θεωρείται σκουπίδια.
Πόσο περίπου το 2016, το 2017 και πέρα; Όταν πρόκειται για το ανθρώπινο DNA, εξακολουθούν να υπάρχουν αρκετά άγνωστα, μη αναγνωρισμένα εδάφη. Παρ 'όλα αυτά, το microRNA ήταν μια σημαντική ανακάλυψη και αυτή που σχετίζεται με τους καρκινοπαθείς με διάφορους τρόπους.
Τι είναι το MicroRNA (miRNA);
Ίσως έχετε ακούσει για αγγελιοφόρο RNA στη βιολογία του γυμνασίου. Είναι αυτό το μόριο που χρησιμοποιεί το σώμα σας για να δημιουργήσει νέες πρωτεΐνες και σχηματίζεται χρησιμοποιώντας το DNA ως πρότυπο.
Επίσης, διαβάζεται από τα ριβοσώματα στην πράξη της πρωτεϊνικής σύνθεσης, ή της μετάφρασης, για να κάνει μια νέα πρωτεΐνη.
Το μικρο-RNA είναι πολύ διαφορετικό. Το MicroRNA, ή το miRNA, είναι ένα είδος RNA που δεν προορίζεται να αποκωδικοποιηθεί σε μια πρωτεΐνη. Είναι στην πραγματικότητα πολύ μικρότερο - μια πολύ μικρότερη ακολουθία κώδικα - από τις περίτεχνες ακολουθίες που λένε στο σώμα πώς να χτίσουν μια πρωτεΐνη, όπως η ινσουλίνη, για παράδειγμα.
Έτσι εάν δεν κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, ποια είναι η λειτουργία της; Λοιπόν, το MiRNA δρα για τη ρύθμιση των γονιδίων μέσω διαδικασιών γνωστών ως "σίγαση RNA" και "μετα-μεταγραφική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης". Αυτοί οι όροι εξηγούνται λίγο πιο κάτω.
Ο ρόλος του MiRNA στον καρκίνο
Η ανακάλυψη των miRNAs και άλλων μη κωδικοποιητικών RNAs έχει πολλές σημαντικές επιπτώσεις - και μερικές από αυτές μπορεί να είναι ιδιαίτερα σχετικές με καρκινοπαθείς όπως εκείνοι με αιματολογικές κακοήθειες.
Τα MiRNAs έχουν την επιρροή τους ρυθμίζοντας τον τρόπο με τον οποίο το σώμα σας πηγαίνει από το DNA στο RNA σε πρωτεΐνες. Όταν η πρωτεΐνη που μας ενδιαφέρει αποδειχθεί ότι είναι μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον καρκίνο ή μια ένωση που βρίσκεται σε βασικές βιολογικές οδούς καρκίνου, τότε αυτή η ρύθμιση από το miRNA μπορεί να έχει σημαντικό ρόλο.
Πολλά διαφορετικά miRNAs έχουν αναφερθεί ότι είναι πενιχρά, ή επιστημονικά, δυσρυθμισμένα, σε ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου. Στα καρκινικά κύτταρα, αυτά τα miRNAs δεν βρίσκονται κάτω από τη σωστή ρύθμιση που παρατηρείται σε υγιή κύτταρα και κατά συνέπεια μπορεί να προκύψουν μη φυσιολογικά επίπεδα miRNAs και μη φυσιολογικές κυτταρικές αποκρίσεις. Αυτή η παρατήρηση σχετικά με τα miRNAs πρέπει να οδηγήσει στην υπόθεση ότι τα miRNAs εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου και στην πρόοδο του καρκίνου, μόλις αρχίσει.
Το MiRNA κατανοήθηκε αρχικά με όρους διαφόρων μορφών καρκίνου ή πρωτότυπων κακοηθειών, όπως η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL ), το πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ), το λέμφωμα δερματικών κυττάρων Τ και το λέμφωμα κυττάρων μανδύα. Στην πραγματικότητα, το πεδίο του miRNA στον καρκίνο έχει αρχίσει πραγματικά όταν μια ερευνητική ομάδα έδειξε ότι δύο miRNAs-miR-15 και miR-16- εντοπίστηκαν σε ένα τμήμα ενός χρωμοσώματος που συχνά χάνεται ή διαγράφεται στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.
Υπογραφές MiRNA
Από τότε, οι ερευνητές εργάζονται σε "υπογραφές miRNA" - δηλαδή, διαφορετικά προφίλ αυξημένων ή μειωμένων επιπέδων miRNA που μπορεί να είναι χαρακτηριστικές για κάποια ιδιότητα ενός δεδομένου καρκίνου.
Για παράδειγμα, μια συγκεκριμένη υπογραφή του miRNA μπορεί να συσχετιστεί με πιο επιθετική καρκινική συμπεριφορά. Όταν χρησιμοποιούνται με αυτόν τον τρόπο, οι υπογραφές miRNA αναφέρονται επίσης μερικές φορές ως βιοδείκτες.
MiRNA στη θεραπεία του καρκίνου
Ο ρόλος του miRNA στη θεραπεία του καρκίνου θεωρείται επί του παρόντος συμπληρωματικός, υπό την έννοια ότι νέες και καλύτερες θεραπείες μπορούν να στοχευθούν καλύτερα σε κατάλληλους ασθενείς που χρησιμοποιούν υπογραφές miRNA. Ένα όραμα για το μέλλον είναι ότι ο γιατρός σας θα μπορούσε να πει κάτι σαν: "Ο καρκίνος σας έχει υπογραφή miRNA που σχετίζεται με βελτιωμένα αποτελέσματα με αυτό το νέο θεραπευτικό σχήμα, οπότε ίσως να θέλαμε να δώσουμε μια πιο σοβαρή θεώρηση αυτής της θεραπευτικής επιλογής".
Οι ερευνητές εξετάζουν επίσης τη δυνατότητα χρήσης μικρο-RNAs ως "καταστολείς όγκων", μεταφέροντάς τους απευθείας μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Τα MiRNA και άλλα μη κωδικοποιητικά RNAs είναι πολύ σύντομες ακολουθίες, γεγονός που τις καθιστά τέλειες για μια διαδικασία που ονομάζεται διαμόλυνση, η οποία χρησιμοποιεί ιούς για να μεταφέρει τις ακολουθίες στο παιχνίδι.
Ένας άλλος τομέας ενδιαφέροντος σε σχέση με τη χρήση των miRNAs είναι να στοχεύσουμε εκείνα τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία ή την ακτινοβολία. Ακόμη και όταν η συμβατική θεραπεία εξαλείφει περισσότερο από 98 τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων, τα αποκαλούμενα καρκινικά βλαστοκύτταρα - τα καρκινικά κύτταρα που κρύβονται - που παραμένουν μπορούν να προκαλέσουν υποτροπή. Εάν τα καρκινικά κύτταρα που σκαρφάλουν μπορούν να στοχευθούν με miRNAs ή άλλα μη κωδικοποιητικά RNAs, μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, αυτό θα αποτελούσε μια θεραπευτική πρόοδο. Κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούν θεραπευτικά miRNA για καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του πνεύμονα έχουν ήδη δημοσιευτεί, αν και χρειάζονται περισσότερες μελέτες.
MiRNA σε CLL
Στη Δύση, η CLL είναι η συχνότερη λευχαιμία σε ενήλικες. Μία συνηθισμένη αλλαγή χρωμοσωμάτων που σχετίζεται με την CLL είναι η διαγραφή ενός μέρους του χρωμοσώματος 13. Τι θα μπορούσε να είναι τόσο σημαντική η γενετική πληροφορία ώστε η διαγραφή της να οδηγεί σε καρκίνο; Λοιπόν, το DNA που λείπει βρέθηκε ότι κωδικοποιεί τα miRNAs. Αυτή η παρατήρηση οδηγεί στην υπόθεση ότι τα δύο miRNAs συγκεκριμένα - που ονομάζονται miR-15a και miR-16-1 μπορεί να εμπλέκονται ως ένα πρώιμο γεγονός στην ανάπτυξη της CLL.
Επίσης, στο CLL - εκτός από έναν πιθανό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου - τα miRNAs μπορεί να έχουν κάποιο ρόλο στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Η αντίσταση στην φλουδαραβίνη, ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο, έχει συσχετιστεί με αλλαγές στα επίπεδα δύο μικροσκοπίων RNA που ονομάζονται miR-18, miR-22 και miR-21.
MiRNA στο πολλαπλό μυέλωμα
Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι τα miRNA εκφράζονται διαφορετικά σε άτομα με πολλαπλό μυέλωμα ή ΜΜ.
Στην πραγματικότητα, μια ομάδα ερευνητών - Pichiorri και συναδέλφων τους - χρησιμοποίησαν τα γνωστά σχετικά με τις υπογραφές του miRNA για να διακρίνουν τις διάφορες εκδηλώσεις του μυελώματος . Το κύτταρο πλάσματος είναι ένα λευκό κύτταρο αίματος που μπορεί να δημιουργήσει αντισώματα και αυτή η οικογένεια κυττάρων - ένα μέλος της οικογένειας των λεμφοκυττάρων Β - έχει καρκινική δράση στο MM. Τα πολλαπλά μυελοειδή μπορούν να αναπτυχθούν από μια καλοήθη κατάσταση που ονομάζεται μονοκλωνική γαμοπάθεια απροσδιόριστης σπουδαιότητας (MGUS), και αυτή η ερευνητική ομάδα βρήκε διαφορές καθώς προχωράτε από υγιή κύτταρα πλάσματος σε καλοήθη αλλά προκαρκινικό MGUS, σε MM, την πλήρη κακοήθεια.
Το 2008, ο Pichiorri και οι συνεργάτες του ανέφεραν μια περιεκτική περιγραφή έκφρασης miRNA των φυσιολογικών κυττάρων πλάσματος, MGUS και MM. Αυξανόμενες αποδείξεις δείχνουν ότι τα miRNAs λειτουργούν καλά ως ρυθμιστές της κυτταρικής ανάπτυξης ενώ το σώμα παράγει υγιή κύτταρα αίματος ή κατά τη διάρκεια φυσιολογικής, υγιούς αιματοποίησης. αλλά ότι οι αλλαγές miRNA μπορεί να εμπλέκονται ή μπορεί να συνοδεύουν άλλες αλλαγές στην πορεία προς τη κακοήθεια. Η μειωμένη επεξεργασία των miRNAs έχει επίσης συσχετιστεί με πολλαπλό μυέλωμα υψηλού κινδύνου.
Υπεριώδες φως και MiRNA στο μελάνωμα
Τα MiRNAs μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για να βοηθήσουν στο να φωτίσουν την ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο. Μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε τις συνδέσεις μεταξύ έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία και ανάπτυξης μελανώματος σε νεαρές εθελοντές. Οκτώ υγιείς θηλυκές γυναίκες ηλικίας μεταξύ 31 και 38 ετών συγκρίθηκαν με εννέα γυναικεία γυναίκες ηλικίας 35 έως 46 ετών που είχαν αναπτύξει μελάνωμα .
Τα μελανοκύτταρα είναι εκείνα τα κύτταρα που παράγουν μελανίνη, την ανθρώπινη χρωστική μας, η οποία είναι υπεύθυνη για τα πράγματα όπως τα μαλλιά, το δέρμα και το χρώμα των ματιών. Τα μελανοκύτταρα είναι επίσης τα κύτταρα που καθίστανται καρκινικά στο μελάνωμα. Σε μελέτες, η έκθεση του δέρματος στις υπεριώδεις ακτίνες διαταράσσει την ισορροπία της έκφρασης του miRNA σε φυσιολογικά κύτταρα ανθρώπινου δέρματος μελανοκυττάρων - αλλά αυτές οι μεταβολές miRNA που προκαλούνται από υπεριώδη ακτινοβολία διέφεραν δραματικά μεταξύ υγιών γυναικών και εκείνων με ιστορικό μελανώματος στο παρελθόν, υποδηλώνοντας ότι τα μελανοκύτταρα σε ορισμένες οι άνθρωποι, αν και φαινομενικά φυσιολογικοί, ανταποκρίνονται ήδη διαφορετικά στις ακτίνες UV, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει τον κίνδυνο για μελλοντική ανάπτυξη καρκίνου.
Είναι ενδιαφέρον ότι τα μελανοκύτταρα υγιών ατόμων, μετά την έκθεση στην ίδια ακτινοβολία UV, δεν αντικατόπτριζαν αυτές τις αλλαγές. Αυτά τα ευρήματα που εξαρτώνται σημαντικά από την έκφραση μικρο-RNA μπορούν να βοηθήσουν τους επιστήμονες να καταλάβουν καλύτερα πώς ξεκινά το μελάνωμα και πώς μπορεί να αποφευχθεί, καθώς και να προωθήσει νέες ερευνητικές ιδέες και θεραπευτικές στρατηγικές.
Πηγές
Portin P. Η γέννηση και ανάπτυξη της θεωρίας της κληρονομιάς DNA: εξήντα χρόνια από την ανακάλυψη της δομής του DNA. J Genet. 2014, 93 (1): 293-302.
Moussay Ε, Palissot V, Vallar L, et αϊ. Προσδιορισμός γονιδίων και μικροRNAs που εμπλέκονται στην αντοχή στην φλουδαραβίνη in vivo στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Μοριακός Καρκίνος. 2010, 9: 115.
Pichiorri Ρ, De Luca L, Aqeilan RI. MicroRNAs: Νέοι παίκτες στο πολλαπλό μυέλωμα. Τα σύνορα στη γενετική . 2011, 2: 22.
Sha J, Gastman BR, Morris Ν, et αϊ. Η απόκριση των microRNAs στην ηλιακή UVR στα μελανοκύτταρα που κατοικούν στο δέρμα διαφέρει μεταξύ ασθενών με μελάνωμα και υγιών ατόμων. PLoS ONE 2016, 11 (5): e0154915. doi: 10.1371 / journal.pone.0154915.
Segura MF, Greenwald HS, Hanniford Ο, et αϊ. MicroRNA και δερματικό μελάνωμα: από την ανακάλυψη έως την πρόγνωση και τη θεραπεία. Καρκινογένεση . 2012 · 33: 1823-1832.