Ανεπιθύμητα φάρμακα θα μπορούσαν να κρατήσουν τη θεραπεία στη PKD
Η πολυκυστική νεφρική νόσο ( PKD ) είναι μια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία και την προοδευτική ανάπτυξη κύστεων στα νεφρά. Σε αντίθεση με τις λεγόμενες απλές κύστεις , η PKD δεν είναι καλοήθης ασθένεια και μεγάλο ποσοστό ασθενών με ΡΚϋ διατρέχουν κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας, που απαιτεί αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού.
Όταν ένας ασθενής μαθαίνει για τη διάγνωση του PKD, το πρώτο ερώτημα που τίθεται είναι εάν είναι θεραπεύσιμο.
Πριν μπορέσουμε να καταλάβουμε ποια θεραπεία θα μπορούσε να λειτουργήσει για να επιβραδύνει την ασθένεια, είναι απαραίτητη μια σύντομη παράκαμψη στο ρόλο μιας ορμόνης που ονομάζεται ADH ή της αντι-διουρητικής ορμόνης (επίσης γνωστή ως αγγειοπιεστίνη).
Ο ρόλος της ADH στην PKD
Η ADH βοήθησε την ζωή να εξελίσσεται από τους ωκεανούς στη γη, πριν από καιρό. Εάν δεν ήταν για ADH, πολλοί ζωντανοί οργανισμοί θα ήταν ανίκανοι να αντέξουν την σκληρή αφυδάτωση επιρροή της θερμότερης επιφάνειας της γης κάτω από έναν φως που φως!
Παράγεται από ένα τμήμα του εγκεφάλου που ονομάζεται "υποθάλαμος", η ADH είναι μια ορμόνη που δρα στα νεφρά και την καθιστά να συγκρατεί και να διατηρεί το νερό. Είναι αυτό που κάνει τα ούρα να φαίνονται σκοτεινά και συγκεντρωμένα όταν δεν έχετε αρκετό νερό για να πιείτε ή να περάσετε μια μέρα έξω στον καυτό ήλιο. Μπορεί επομένως να επηρεάσει πόση ποσότητα νερού πρέπει να αποβάλλεται και πόσο πρέπει να "ανακυκλώνεται" για να καλύψει τις ανάγκες μας (ανάλογα με άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης νερού και ακόμη και της θερμοκρασίας περιβάλλοντος).
Πώς ταιριάζει η ADH στη συζήτηση για το CKD; Μελέτες έχουν δείξει ότι η ADH είναι ένας από τους σημαντικότερους υποκινητές της ανάπτυξης κύστεων (ο λόγος για νεφρική ανεπάρκεια) στο PKD. Με άλλα λόγια, αν μπορούσατε να μειώσετε κάπως τα επίπεδα ADH ή να εμποδίσετε τη δράση του στις κύστες, θα ήταν πιθανό να επιβραδύνετε την ανάπτυξη των κυττάρων και την αμείλικτη εξέλιξη του PKD.
Τρέχουσες επιλογές θεραπείας
Η κατανόηση του ρόλου του ADH βοηθά στην κατανόηση των διαθέσιμων επιλογών θεραπείας και του λόγου για τον οποίο μπορούν να λειτουργήσουν, από την αυξημένη πρόσληψη νερού έως τα φάρμακα αιχμής.
- Αυξημένη πρόσληψη νερού : Όσο πιο απλή αυτή ηχεί, το πόσιμο νερό είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για να μειωθούν τα επίπεδα ADH. Τα επίπεδα ADH ανεβαίνουν όταν αρχίζετε να αφυδατώνονται. Αυτό θα προκαλέσει την απάντηση δίψας που θα σας κάνει να πιείτε λίγο νερό, το οποίο θα οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα ADH. Στην περίπτωση αυτή, η ιδέα είναι να διατηρηθεί η ADH σταθερά χαμηλή, προαπαιτούμενη αύξηση ADH. Θεωρείται ότι αυτό θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη του PKD. Πόσο αποτελεσματική και ουσιαστική είναι σε πραγματικούς όρους είναι ακόμα συζητήσιμη.
- Διαχείριση επιπλοκών: Επειδή δεν υπάρχουν άλλες ειδικές θεραπείες που είναι διαθέσιμες σήμερα, περιορίζουμε τη διαχείριση των επιπλοκών του PKD. Αυτές περιλαμβάνουν υψηλή αρτηριακή πίεση, νεφρικές μολύνσεις, πέτρες στα νεφρά και μη φυσιολογικούς ηλεκτρολύτες. Η υψηλή αρτηριακή πίεση αντιμετωπίζεται με τη χρήση ειδικών φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς ACE ή ARBs . Η αυξημένη πρόσληψη νερού μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου από άλλες δύο μεγάλες επιπλοκές που σχετίζονται με το PKD: λοιμώξεις των νεφρών και πέτρες στα νεφρά.
Μελλοντικές επιλογές θεραπείας
Η κατανόηση του ρόλου της ADH στην επιδείνωση του PKD οδήγησε σε πολλά υποσχόμενη έρευνα που θα μπορούσε να προσφέρει πιο συγκεκριμένες επιλογές θεραπείας πέρα από τις παρεμβάσεις "band-aid" που περιγράφηκαν παραπάνω.
Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στην εύρεση φαρμάκων που θα μπορούσαν να εμποδίσουν τη δράση της ADH και επομένως να αποτρέψουν την αύξηση των κύστεων (αφού η αύξηση του μεγέθους του κυστίου είναι η ουσία της νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με PKD).
Ακολουθούν μερικά παραδείγματα:
- Το Tolvaptan: Αυτό είναι ένα φάρμακο που εγκρίθηκε αρχικά για τη θεραπεία χαμηλών επιπέδων νατρίου και δρα παρεμποδίζοντας τη θέση (που ονομάζεται υποδοχέας V2) στην οποία θα προσκολλάται κανονικά η ADH στο νεφρό (σκεφτείτε τον υποδοχέα V2 ως "κλειδαρότρυπα" το οποίο η ADH πρέπει να προσκολλάται, ενώ το tolvaptan είναι το "ψεύτικο κλειδί" που όταν παρευρίσκεται θα αποτρέψει αυτό από το να συμβεί).
Η καλά δημοσιευμένη μελέτη TEMPO έδειξε μια πιθανή κλινική εφαρμογή για το tovaptan στην επιβράδυνση της μείωσης της λειτουργίας των νεφρών στο PKD. Ο μηχανισμός φαίνεται να επιβραδύνει την αύξηση του όγκου των νεφρών, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε διάστημα τριών ετών. Ωστόσο, ο Tolvaptan δεν έχει λάβει τις ευλογίες του FDA στις ΗΠΑ για θεραπεία με PKD, εν μέρει λόγω ανησυχιών για τις επιπτώσεις του στο ήπαρ. Έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία του PKD σε ορισμένα άλλα μέρη του κόσμου).
- Octreotide: Αυτή είναι μια συνθετική παρατεταμένη έκδοση μιας ορμόνης που ονομάζεται σωματοστατίνη. Μια δοκιμή το 2005 ανέφερε αρχικά ότι μια εξάμηνη θεραπεία με σωματοστατίνη θα μπορούσε να επιβραδύνει την ανάπτυξη κυττάρων. Αν και γνωρίζουμε ότι η μείωση της λειτουργίας των νεφρών στο PKD ακολουθεί ανάπτυξη κύστεων, η μελέτη έπαψε να λέει ότι η επιβράδυνση της αύξησης των κυττάρων, σε αυτή την περίπτωση, θα μεταφραζόταν σε κλινικά σημαντική προστασία των νεφρών.
Στη συνέχεια, το 2013 είδαμε τα αποτελέσματα της δοκιμής ALADIN που δημοσιεύτηκε στο Lancet. Η μελέτη αυτή είχε μεγαλύτερη περίοδο παρακολούθησης από τις προηγούμενες μελέτες και έδειξε σημαντικά χαμηλότερο όγκο νεφρών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκτρεοτίδη σε μονοετή παρακολούθηση, αλλά όχι σε τρία χρόνια.
Δεδομένων των δεδομένων που έχουμε μέχρι στιγμής, φαίνεται ότι η οκτρεοτίδη θα μπορούσε να έχει έναν πιθανό ρόλο στη θεραπεία του PKD. Για κάποιο λόγο, φαίνεται ότι η οκτρεοτίδη επιβραδύνει την αύξηση του όγκου των νεφρών σε διάστημα ενός έτους, αλλά τα αποτελέσματα καθίστανται ασήμαντα μακροπρόθεσμα. Προφανώς, απαιτούνται πιο εκτεταμένες μελέτες που εξετάζουν μακροπρόθεσμα δεδομένα με σκληρό αποτέλεσμα.
Παρόλο που και οι δύο αυτοί παράγοντες έχουν δείξει υποσχέσεις μέχρι στιγμής (εκτός από άλλους υποψήφιους όπως αναστολείς mTOR και άλλα φάρμακα σε κλινικές δοκιμές), το κόστος αποτελεί μείζονα ανησυχία. Δεδομένου ότι όλα τα άλλα πράγματα είναι ίσα, η οκτρεοτίδη θα μπορούσε να είναι μια φθηνότερη εναλλακτική λύση από το tolvaptan για το τι θα μπορούσε ουσιαστικά να είναι δια βίου θεραπεία. Το 2017, μια δόση 30 ημερών (15 mg) tolvaptan χάπια διατιμάται σε $ 11.000 έως $ 12.000 στις ΗΠΑ, ενώ 90 αμπέρ octreotide (100 mcg ενέσεις) τρέχει $ 300 έως $ 400!
> Πηγές:
> Nagao S, Kazuhiro Ν, Makoto Κ, et αϊ. Η αυξημένη πρόσληψη νερού μειώνει την πρόοδο της πολυκυστικής νεφρικής νόσου στον αρουραίο PCK. J Am Soc Nephrol. 2006 Αυγ, 17 (8): 2220-7. Epub 2006 Ιουν 28.
> Higashihara Ε, Nutahara Κ, Tanbo Μ, et αϊ. Η αυξημένη πρόσληψη νερού εμποδίζει την εξέλιξη της νόσου στην αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νεφρική νόσο; Νεφρολογική μεταμόσχευση αιμοκάθαρσης. 2014 Sept · 29 (9): 1710-9.
> Torres V, Chapman Α, Devuyst Ο, et αϊ. Τολβταπτάνη σε ασθενείς με αυτοσώματη κυρίαρχη πολυκυστική νόσος των νεφρών. N Engl J Med 2012; 367: 2407-2418, 2012. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205511
> Caroli Α, Perico Ν, Perna Α, et αϊ. Επίδραση του μακροχρόνιου αναλόγου σωματοστατίνης στην ανάπτυξη των νεφρών και των κυττάρων στην αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νεφρική νόσο (ALADIN): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή. Νυστέρι. 2013 Νοέμβριος 2 · 382 (9903): 1485-95. doi: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61407-5.