Οι ερευνητές διερευνούν νέες στρατηγικές συνδυασμού για την εξάλειψη του ιού HIV
Ήταν το 1984 όταν ο τότε υπουργός Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών Margaret Heckler προέβλεψε με τόλμη ότι ένα εμβόλιο κατά του AIDS "θα ήταν έτοιμο για δοκιμή σε περίπου δύο χρόνια".
Τώρα, πάνω από 35 χρόνια στην επιδημία, δεν έχουμε δει τίποτα να προσεγγίζει έναν βιώσιμο υποψήφιο, είτε για την πρόληψη της μετάδοσης του ιού είτε για την παροχή στους ανθρώπους με HIV την ικανότητα να ελέγχουν τον ιό χωρίς τη χρήση ναρκωτικών.
Μήπως αυτό σημαίνει αναγκαστικά ότι δεν έχουμε φτάσει πουθενά σε όλη αυτή την περίοδο; Παρόλο που μπορεί να φαίνεται έτσι, με μια φαινομενικά ατελείωτη σειρά δημόσιων αποτυχιών, η αλήθεια είναι ότι είχαμε πολύ λίγα εργαλεία πίσω στη δεκαετία του 1980 και του '90 για να ξεκλειδώσουμε τα γενετικά μυστικά του ιού.
Σήμερα, με όλο και περισσότερα από αυτά τα εργαλεία που έχουμε στη διάθεσή μας - από προηγμένη μικροσκοπία 3D ηλεκτρονίων έως επεξεργασία επόμενης γενιάς γονιδίων - είμαστε όλοι πιο κοντά στην εξεύρεση της εύθραυστης θεραπείας για τον ιό HIV;
Προκλήσεις και Περιορισμοί της Έγκαιρης Έρευνας
Το γεγονός είναι ότι, ακόμη και το 1984, οι ερευνητές γνώριζαν καλά τις προκλήσεις που αντιμετώπιζαν για την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου. Σε έκθεση του Κογκρέσου που υπέβαλε το Γραφείο Αξιολόγησης Τεχνολογίας, οι ερευνητές σημείωσαν ότι:
"Δεν υπάρχουν ούτε εμβόλια ζώντων ιών για το AIDS, ούτε ολόκληρα αδρανοποιημένα παρασκευάσματα που περιέχουν το γενετικό υλικό του ιού του AIDS, αλλά και ότι " εάν οι γενετικές μεταλλάξεις (HIV) είναι αρκετά σημαντικές ... θα είναι δύσκολο να αναπτυχθούν ένα αποτελεσματικό εμβόλιο. "
Η προσθήκη στο δίλημμα ήταν το γεγονός ότι πολλές από τις τεχνολογίες που απαιτούνται για την ανάπτυξη ενός εμβολίου ήταν σε μεγάλο βαθμό πειραματικές εκείνη την εποχή, ιδιαίτερα οι τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA που χρησιμοποιούνται στη σύγχρονη έρευνα εμβολίων.
Αλλά ακόμη και με αυτές τις πρώτες αποτυχίες, οι ερευνητές κέρδισαν πολλές γνώσεις σχετικά με τον περιορισμό του παραδοσιακού σχεδιασμού εμβολίων, δηλαδή
- ότι τα λεγόμενα "ολόκληρα σκοτωμένα" εμβόλια (στα οποία ο HIV καταστρέφεται φυσικά είτε από αντιβιοτικά, χημικά, θερμότητα ή ακτινοβολία) δεν υποκινούν μια σχετική ανοσοαπόκριση.
- ότι η απλή ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας του σώματος είναι ανεπαρκής, καθώς το HIV σκοτώνει τα ίδια τα κύτταρα που ενορχηστρώνουν μια ανοσοαπόκριση ( CD4 Τ-κύτταρα ), αφήνοντας το σώμα ανίκανο να τοποθετήσει αποτελεσματική άμυνα.
- ότι ο υψηλός ρυθμός μετάλλαξης παρέχει τον ιό HIV με τεράστια γενετική ποικιλομορφία που δημιουργεί ένα μόνο εμβόλιο που μπορεί να εξουδετερώνει όλα τα παραλλαγμένα στελέχη του HIV - αβίαστα δύσκολο, αν όχι αδύνατο.
Η άνοδος των θεραπευτικών εμβολίων
Τις τελευταίες δεκαετίες, πολλή έρευνα επικεντρώθηκε στην ανάπτυξη θεραπευτικών εμβολίων. Εν ολίγοις, εάν ένας υποψήφιος εμβολίου δεν είναι σε θέση να αποτρέψει πλήρως τη μόλυνση, μπορεί να επιβραδύνει ή ακόμα και να σταματήσει την πρόοδο της νόσου σε εκείνους που έχουν ήδη μολυνθεί. Για να θεωρηθεί ένα θεραπευτικό εμβόλιο αποτελεσματικό, οι αρχές υποδεικνύουν ότι θα πρέπει να σταματήσει τουλάχιστον το 50% των λοιμώξεων σε αυτούς τους εμβολιασμούς.
Έχουμε φτάσει πιο κοντά στον στόχο αυτό τα τελευταία χρόνια, όχι περισσότερο από τη δοκιμή RV144 το 2009. Αυτή η μελέτη της Ταϊλάνδης, η οποία συνένωσε δύο διαφορετικούς υποψήφιους εμβολιασμούς (και οι δύο υποφέρουν από μόνα τους), κατέδειξε μια μέτρια μείωση κατά 31% στις λοιμώξεις μεταξύ των συμμετεχόντων στην ομάδα του εμβολίου έναντι εκείνων της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.
Αυτή η δοκιμή ακολουθήθηκε σύντομα από το RV505 , το οποίο επρόκειτο να επεκτείνει αυτά τα αποτελέσματα συνδυάζοντας ένα εμβόλιο «εκκίνησης» με ένα «ενισχυτικό» εμβόλιο που στεγάζεται σε έναν αδενοϊό με ειδικές ανάγκες (ένας κοινός τύπος ιού που συνδέεται με το κρύο). Αντ 'αυτού, η δοκιμή σταμάτησε πρόωρα τον Απρίλιο του 2013, όταν αναφέρθηκε ότι περισσότεροι συμμετέχοντες εμβολίου μολύνθηκαν από τους μη εμβολιασμένους συμμετέχοντες.
Μετά από αυτό, πολλοί στην ερευνητική κοινότητα εξέφρασαν ανησυχίες για το κενό που άφησε το RV505, υποδηλώνοντας ότι θα μπορούσε πολύ καλά να θέσει πίσω τις πρωτοβουλίες εμβολίων εδώ και δεκαετίες.
Ποιο είναι το μέλλον της έρευνας για τον εμβολιασμό HIV;
Παρά την αποτυχία του RV505, αρκετές μικρότερες δοκιμές συνέχισαν να διερευνούν διάφορες στρατηγικές εκκινητών / αναμνηστικών.
Η πρώτη από αυτές, η RV305 , έχει στρατολογήσει 167 HIV-αρνητικούς συμμετέχοντες από την προηγούμενη δοκιμή RV144 στην Ταϊλάνδη. Στόχος της έρευνας είναι να προσδιοριστεί κατά πόσο οι πρόσθετοι εμβολιασμοί θα αυξήσουν την προστασία πέραν του σημείου 31 τοις εκατό.
Μια δεύτερη μελέτη, γνωστή ως RV306 , θα διερευνήσει την αποτελεσματικότητα διαφόρων τύπων ενισχυτικών εμβολίων όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τα αρχικά εμβόλια RV144.
Εν τω μεταξύ, μεγάλο μέρος της πρόσφατης έρευνας επικεντρώθηκε στις λεγόμενες στρατηγικές "kick-kill". Η συνδυαστική προσέγγιση στοχεύει στη χρήση εξειδικευμένων φαρμάκων για την εκτόξευση του HIV από τις κρυμμένες κυτταρικές δεξαμενές, ενώ ένας δεύτερος παράγοντας (ή παράγοντες) σκοτώνει αποτελεσματικά τον ελεύθερα κυκλοφορούντα ιό.
Έχουν σημειωθεί κάποιες επιτυχίες στην εκκαθάριση των ιικών δεξαμενών, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αναστολέων HDAC (ένας τύπος φαρμάκου που ταξινομείται ως αντιψυχωτικό). Ενώ έχουμε πολλά να μάθουμε για το πόσο διαδεδομένες είναι αυτές οι κρυμμένες δεξαμενές, η προσέγγιση φαίνεται πολλά υποσχόμενη.
Ομοίως, οι επιστήμονες έχουν καταφέρει να προωθήσουν την ανάπτυξη ανοσολογικών παραγόντων ικανών να προωθήσουν τη φυσική άμυνα του σώματος. Κεντρικά στη στρατηγική αυτή είναι τα λεγόμενα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bNabs) - εξειδικευμένες πρωτεΐνες ικανές να επιφέρουν εξάλειψη ευρέος φάσματος υποτύπων Ηΐν (σε αντίθεση με μη ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα ικανά να εξοντώσουν ένα στέλεχος).
Μελετώντας υπευθύνους ελεγκτών HIV (άτομα με ενδογενή αντίσταση στον ιό HIV), οι επιστήμονες μπόρεσαν να εντοπίσουν και να τονώσουν την παραγωγή αρκετών υποσχόμενων bNAbs. Ωστόσο, το κεντρικό ερώτημα παραμένει: μπορεί ο επιστήμονας να διεγείρει μια άφθονη απάντηση για να σκοτώσει τον ιό HIV χωρίς να βλάψει το μολυσμένο άτομο; Μέχρι σήμερα, οι πρόοδοι είναι ελπιδοφόρες, αν είναι μετριοπαθείς.
Στο σύνολό τους, αυτές οι δοκιμές θεωρούνται σημαντικές καθώς βασίζονται σε διδάγματα από προηγούμενες αποτυχίες εμβολίων, και συγκεκριμένα:
- Η αποτυχία δεν σημαίνει πάντα την ήττα. Το εμβόλιο AIDVAX, το οποίο απέτυχε σε δύο δοκιμές στον άνθρωπο το 2003, επανατοποθετήθηκε με επιτυχία ως εμβόλιο "αναμνηστική" για τη μελέτη RV144.
- Το 50 τοις εκατό δεν είναι μακριά μας. Στην πραγματικότητα, η ταϊλανδική μελέτη έδειξε ότι ο ρυθμός αποτελεσματικότητας των εμβολίων ήταν κατά το μεγαλύτερο μέρος της τάξης του 60 τοις εκατό κατά το πρώτο έτος, μειώνοντας σταδιακά καθώς προχωρούσε ο χρόνος. Αυτό υποδηλώνει ότι πρόσθετοι εμβολιασμοί ή στρατηγικές ενίσχυσης μπορούν να παρέχουν μεγαλύτερη και πιο ανθεκτική προστασία.
- Πρέπει να βρούμε τρόπους να "περιορίσουμε τον ανταγωνισμό". Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι τα ανταγωνιστικά αντισώματα μπορεί να βρίσκονται στην καρδιά της αποτυχίας του RV505. Η γενετική μοντελοποίηση υποδηλώνει ότι τα εμβόλια δεν διεγείρουν μόνο την παραγωγή αντισωμάτων ανοσοσφαιρίνης G (IgG), όπως είχε προβλεφθεί, αλλά επίσης προκάλεσαν την αύξηση των αντισωμάτων ανοσοσφαιρίνης Α (IgA), που επιβάρυναν το προστατευτικό αποτέλεσμα. Η εύρεση αυτών σημαίνει να ξεπεραστούν ή αυτό το ανταγωνιστικό αποτέλεσμα θα είναι πιθανώς η μεγαλύτερη πρόκληση να προχωρήσουμε.
- Είναι πιθανόν να μην βρούμε ένα μόνο εμβόλιο. Οι περισσότεροι εμπειρογνώμονες συμφωνούν ότι μπορεί να πάρει μια συνδυασμένη προσέγγιση είτε για να προκαλέσει την εξάλειψη του HIV είτε για να παράσχει μια θεραπευτική «θεραπεία». Συνδυάζοντας το παραδοσιακό εμβόλιο και τις ανοσολογικές προσεγγίσεις , πολλοί πιστεύουν ότι μπορούμε να γωνιώσουμε τον ιό HIV, τόσο στην ικανότητά του να μολύνει όσο και στην ικανότητά του να αποκρύπτεται από την ανίχνευση.
Η έρευνα εμβολίων αξίζει να δαπανηθούν τα δισεκατομμύρια;
Σε μια εποχή κατά την οποία τα κονδύλια του HIV είναι είτε συρρικνωμένα είτε αναπροσανατολισμένα, μερικοί έχουν αρχίσει να αμφισβητούν εάν τα στοιχειώδη στοιχεία συλλογής προσεγγίσεων αργά με δοκιμές και λάθη δικαιολογούν τα 8 δισεκατομμύρια δολάρια που έχουν ήδη δαπανηθεί για την έρευνα εμβολίων. Ορισμένοι πιστεύουν ότι είναι σπατάλη ανθρώπινων και οικονομικών πόρων, ενώ άλλοι όπως ο Ρόμπερτ Γκάλο υποστήριξαν ότι τα τρέχοντα μοντέλα εμβολίων δεν είναι αρκετά ισχυρά ώστε να δικαιολογούν μια βαθμιαία προσέγγιση.
Από την άλλη πλευρά, καθώς αρχίζουμε να κατανοούμε περισσότερα σχετικά με την κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία και την διέγερση ευρέως εξουδετερωτικών αντισωμάτων, άλλοι πιστεύουν ότι η γνώση μπορεί εύκολα να εφαρμοστεί σε άλλες πτυχές της έρευνας για τον ιό HIV.
Σε συνέντευξή του στην εφημερίδα Guardian το 2013, ο Françoise Barre-Sinoussi , που πιστώνεται ως συν-ανακαλύπτης του HIV, εξέφρασε την πεποίθησή του ότι μια λειτουργική θεραπεία μπορεί να είναι εμφανής μέσα στα "επόμενα 30 χρόνια".
Εάν η πρόβλεψη αυξάνει τις προσδοκίες ή μειώνει την ελπίδα, είναι σαφές ότι η πρόοδος προς τα εμπρός είναι η μόνη πραγματική επιλογή. Και ότι η μόνη πραγματική αποτυχία είναι αυτή από την οποία δεν μαθαίνουμε τίποτα.
> Πηγές:
> Γραφείο Αξιολόγησης Τεχνολογίας. "Ανασκόπηση της απόκρισης της Υπηρεσίας Δημόσιας Υγείας στο AIDS". Washington, DC: Κογκρέσο των ΗΠΑ. Φεβρουάριος 2005: σ. 28. Βιβλιοθήκη του Καταλόγου Κάρτας του Κογκρέσου Αριθμός 85-600510.
> Rerks-Ngarm, δ .; Pitisuttithum, Ρ .; Nitayaphan, S .; et αϊ. "Εμβολιασμός με ALVAC και AIDSVAX για την πρόληψη μόλυνσης από HIV-1 στην Ταϊλάνδη". New England Journal of Medicine. 3 Δεκεμβρίου 2009. 361 (23): 2209-20.
> Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID). "Το NIH διακόπτει τις ανοσοποιήσεις στη μελέτη για τον εμβολιασμό με HIV". Washington, DC: Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH). 25 Απριλίου 2013.
> Στρατιωτικό Πρόγραμμα Έρευνας για το HIV στις ΗΠΑ (MHRP). "RV144 Μελέτη παρακολούθησης RV305 Αρχίζει στην Ταϊλάνδη." Walter Reed Medical Center, Washington, DC · Ανακοίνωση Τύπου: 11 Απριλίου 2012.
> Διεθνής πρωτοβουλία για το εμβόλιο κατά του AIDS (IAVI). "Πρόοδος στο δρόμο προς ένα εμβόλιο AIDS". Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη; Απελευθέρωση ΜΜΕ: Ιούνιος 2012.
> Tomaras, G. "E103 Εμβόλιο HIV-1 προκαλεί IgA και IgG ειδικότητες αντισωμάτων." Περιοδικό σύνδρομων επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας. Απρίλιος 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, Μ .; Birx, D; και Traumont, Ε. "Δοκιμασία εμβολιασμού με ιό HIV". Επιστήμη. 13 Φεβρουαρίου 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Μια θεραπεία για τον ιό HIV είναι τώρα μια ρεαλιστική πιθανότητα." Ο ανεξάρτητος. Δημοσιεύθηκε στις 19 Μαΐου 2013.