Το σώμα σας έχει διαφορετικά είδη λευκών αιμοσφαιρίων. Ένα είδος, το λεμφοκύτταρο , έρχεται σε δύο κύριους τύπους: το Β-κύτταρο και το Τ-κύτταρο. Εδώ, στο πλαίσιο της θεραπείας του καρκίνου, ασχολούμαστε κυρίως με τον δεύτερο τύπο, το Τ-κύτταρο.
Έτσι, τι είναι η θεραπεία με χιμαιρικό αντιγόνο υποδοχέα (CAR) Τ-κυττάρων; Εν συντομία, είναι μια πρωτοποριακή θεραπεία που γενετικά προγραμμάζει τα δικά σας Τ κύτταρα να είναι καλύτερα στην αναγνώριση και την επίθεση στον καρκίνο μέσα.
Είναι ένας από τους πολλαπλούς τύπους ανοσοθεραπειών που διερευνώνται. Αν ενδιαφέρεστε για τη βιοτεχνολογία πίσω από αυτό το είδος θεραπείας, μια λεπτομερέστερη εξήγηση για το πώς λειτουργεί η θεραπεία με Τ-κυττάρων CAR προσφέρει αυτήν την προοπτική.
Εδώ, εστιάζουμε σε αυτές τις «ζωντανές θεραπείες» και σε άλλες παρόμοιες θεραπείες που δουλεύουν μέσω των Τ-κυττάρων - των «στρατιωτών του ανοσοποιητικού συστήματος» του σώματός σας - για την καταπολέμηση του καρκίνου αναγνωρίζοντας και επιτιθέμενοι τα κύτταρα του όγκου. Ορισμένες θεραπείες για τον καρκίνο που χρησιμοποιούν τα Τ-κύτταρα του σώματός σας έχουν ήδη εγκριθεί και άλλοι αναμένονται σύντομα.
Ανοίγοντας τον δρόμο με θεραπείες με ανοσοποίηση
Η συσσώρευση με το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματός σας για να προσπαθήσετε να καταπολεμήσετε τον καρκίνο δεν είναι εντελώς νέα. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν παραδείγματα τέτοιων θεραπειών (που επικεντρώνονται στην ανταπόκριση των κυττάρων Τ) που έχουν ήδη λάβει την έγκριση του FDA: sipuleucel-T, ipilimumab και blinatumomab, για παράδειγμα.
Θεραπεία | Τύπος καρκίνου | Δράση του ανοσοποιητικού συστήματος |
Sipuleucel-T (Provenge) | Ορισμένες περιπτώσεις προχωρημένου καρκίνου του προστάτη |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Ορισμένες περιπτώσεις κακοήθους καρκίνου του δέρματος μελανώματος |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική B-κυτταρική πρόδρομη οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) σε ενήλικες και παιδιά |
|
Ένας από αυτούς, το sipuleucel-T, ακούγεται πάρα πολύ σαν μια θεραπεία T-κυττάρων CAR, επειδή χρησιμοποιεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού σας που συλλέγονται αρχικά από την κυκλοφορία του αίματος ξεχωριστά και στη συνέχεια υποβάλλονται σε επεξεργασία στο εργαστήριο. ενεργοποιούνται και γίνονται πιο ευαίσθητα στα καρκινικά κύτταρα και έπειτα εισάγονται εκ νέου στην κυκλοφορία του αίματος ως θεραπεία.
Ωστόσο, το Sipuleucel-T θεωρείται ως «αυτόλογο εμβόλιο» ή «αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία» και όχι θεραπεία ΤΟΡ κυττάρων CAR, δεδομένου ότι τα ανοσοκύτταρα εκπαιδεύονται για να ανταποκριθούν παρά να υποβληθούν σε γενετική χειρισμό για να ανταποκριθούν στα καρκινικά κύτταρα .
Οι αναστολείς ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου όπως το ipilimumab (παραπάνω) δουλεύουν με τους διάφορους μηχανισμούς του ανοσοποιητικού σας συστήματος για την "εφαρμογή των φρένων" ή το "χτύπημα του πεντάλ αερίου" στο ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού, για να προσπαθήσουν να εκμεταλλευτούν την ανοσολογική σας άμυνα κατά του καρκίνου. Το Ipilimumab είναι μόνο ένα παράδειγμα ενός φαρμάκου που λειτουργεί με αυτόν τον τρόπο. Ένα άλλο παράδειγμα ενός αναστολέα ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου είναι η pembrolizumab (Keytruda), η οποία στοχεύει σε ένα «διακόπτη on-off» για τα Τ κύτταρα, που ονομάζεται PD-1.
Οι κυτταρικές θεραπείες CAR-T: True "Living Drugs"
Ωστόσο, οι θεραπείες κυττάρων Τ-κυττάρων είναι σαφώς η δική τους ξεχωριστή οντότητα. Τα Τ κύτταρα αφαιρούνται από το σώμα σας, προγραμματισμένα γενετικά για να αναγνωρίζουν καλύτερα και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια να επανεισάγονται ως ζωντανή θεραπεία. Τα κύτταρα μπορούν να κατασκευαστούν και να αναπτυχθούν σε μόλις 21 ημέρες και στη συνέχεια να εισάγονται εκ νέου στην κυκλοφορία του αίματος.
Η θεραπεία με Τ-κύτταρα CAR δεν είναι το είδος της θεραπείας που θα χρησιμοποιηθεί πριν δοκιμάσετε άλλες θεραπείες - τουλάχιστον, όχι σήμερα. Αυτές οι νεώτερες θεραπείες γενικά προκύπτουν από το ατυχές γεγονός ότι, για ασθενείς με νόσο αργότερα, οι παραδοσιακές θεραπείες του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας, συχνά προσφέρουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα.
Έτσι, έως τώρα, οι θεραπείες κυττάρων CAR-T ήταν διαθέσιμες μόνο σε ασθενείς που έχουν εγγραφεί σε κλινικές δοκιμές, καθώς οι θεραπείες θεωρούνται ερευνητικές στις ΗΠΑ, αλλά αυτό μπορεί σύντομα να αλλάξει. Οι θεραπείες κυττάρων CAR-T θα μπορούσαν να εγκριθούν από το FDA και να είναι διαθέσιμες εκτός κλινικών δοκιμών μόλις το 2017-2018.
Σύντομη λίστα με μερικούς σημαντικούς υποψήφιους που αναπτύσσονται κλινικά ακολουθεί.
CTL019 (tisagenlecleucel) από την Novartis
Το CTL019 είναι μια θεραπεία με Τ-κύτταρα βασισμένη σε CD19-ειδικού χιμαιρικού αντιγόνου (CAR).
Ας αρχίσουμε με την αποσυσκευασία της προηγούμενης φράσης: Το CD19 είναι ένα μόριο σε ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται Β-κύτταρα και αυτά τα κύτταρα μπορεί να είναι η πηγή κάποιων ειδών λευχαιμίας και λεμφώματος .
Μία εφάπαξ δόση CTL019 έχει επιφέρει μακρές υποχωρήσεις και ενδεχομένως θεραπείες (δεν γνωρίζουμε ακόμα) σε βαθμολογίες ασθενών σε μελέτες που εξαντλούν θεραπευτικές επιλογές.
Παρακάτω παρουσιάζεται μια υποβάθμιση των ασθενειών για τις οποίες εξετάζεται επί του παρόντος το CTL019:
- Το CTL019 έλαβε ονομασία θεραπείας κατάβασης της FDA για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον / ανθεκτικό διάχυτο μεγάλο λέμφωμα Β-λεμφοκυττάρων (DLBCL). (Τα λεμφώματα γενικά ταξινομούνται σε δύο βασικές ομάδες: Hodgkin και non-Hodgkin. Ο πιο συνηθισμένος τύπος λεμφώματος μη-Hodgkin είναι το DLBCL).
- Το CTL019 είναι επίσης έτοιμο για έγκριση για τη θεραπεία υποτροπιάζοντων ή ανθεκτικών παιδιατρικών και νεαρών ενηλίκων ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL).
Το CTL019 έλαβε ομόφωνη (10-0) ψήφο έγκρισης από την Ογκολογική Συμβουλευτική Επιτροπή Φαρμάκων της FDA, πράγμα που σημαίνει ότι τα πράγματα φαίνονται πολλά υποσχόμενα για την τελική τους έγκριση. Η Novartis στοχεύει στην έγκριση του CTL019 για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής Β-κυττάρου ALL σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς. Η λευχαιμία είναι ο καρκίνος παιδικής ηλικίας νούμερο ένα, και η ΟΛΘ είναι η πιο κοινή μορφή, υπεύθυνη για περίπου το 25% των παιδικών καρκίνων. Υπάρχουν διάφοροι τύποι ΟΛΗΣ, συμπεριλαμβανομένων των Β-κυττάρων ALL και των Τ-κυττάρων ΟΛΛ, και οι υποτύποι εντός τους μπορεί να φέρουν τις δικές τους προβλέψεις.
Το CTL019 βρίσκεται υπό επανεξέταση προτεραιότητας και η έγκαιρη έγκριση θα καθιστούσε διαθέσιμη την πρώτη θεραπεία κυττάρων CAR-T. Η θεραπεία με Τ-κυττάρων CAR θα είναι διαθέσιμη μόνο για τον μικρό αριθμό παιδιών και νεαρών ενηλίκων των οποίων η λευχαιμία δεν ανταποκρίνεται στη συνήθη φροντίδα. Αυτοί οι ασθενείς έχουν συνήθως κακή πρόγνωση, αλλά στην βασική δοκιμή που εξετάζει τη θεραπεία σε περίπου δώδεκα χώρες, 83% των ασθενών πήγαν σε ύφεση. Ένα χρόνο αργότερα, τα δύο τρίτα παρέμειναν.
Επειδή η θεραπεία καταστρέφει όχι μόνο τα λευχαιμικά Β-κύτταρα αλλά και την υγιή ποικιλία καταπολέμησης μικροβίων, οι ασθενείς χρειάζονται θεραπεία για να τους προστατεύσουν από τη μόλυνση. Λαμβάνουν εγχύσεις ανοσοσφαιρινών κάθε λίγους μήνες ως προστατευτικό μέτρο.
Μία από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ονομάζεται σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, η οποία προκαλεί υψηλό πυρετό και συμπτώματα παρόμοια με της γρίπης που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι τόσο επικίνδυνα ώστε ο ασθενής να καταλήγει σε εντατική θεραπεία. Η άλλη σοβαρή ανησυχία είναι η νευροτοξικότητα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε προσωρινή σύγχυση ή δυνητικά θανατηφόρα διόγκωση του εγκεφάλου.
Για να διασφαλίσει την ασφάλεια των ασθενών, η Novartis δεν σχεδιάζει μια τυπική ανάπτυξη προϊόντων, με ένα φάρμακο να ωθείται όσο το δυνατόν ευρύτερα και πιο επιθετικά. Η εταιρεία, αντίθετα, θα ορίσει 30 έως 35 ιατρικά κέντρα για τη διαχείριση της θεραπείας. Πολλοί από αυτούς συμμετείχαν στην κλινική δοκιμή και όλοι έχουν πάρει εκτενή εκπαίδευση.
Αξικαμπταγένεια Ciloleucel από την Kite Pharma
Με έδρα τη Σάντα Μόνικα της Καλιφόρνιας, η Kite Pharma είναι μια εταιρεία που επικεντρώνεται στις κυτταρικές θεραπείες κυτταρικών υποδοχέων CAR και Τ-κυττάρων. Το Kite αναπτύσσει μια θεραπεία T-κυττάρων CAR που ονομάζεται axilabtagene ciloleucel, η οποία επί του παρόντος βρίσκεται υπό επανεξέταση προτεραιότητας στις ΗΠΑ για τη θεραπεία ασθενών με ανθεκτικό επιθετικό μη Hodgkin λέμφωμα (NHL). Οι ασθενείς με ανεπιθύμητο επιθετικό NHL αντιμετωπίζουν μια κακή πρόγνωση με μόνο 50% πιθανότητα να επιβιώσουν έξι μήνες. Αυτό υπογραμμίζει την επείγουσα ιατρική ανάγκη αυτών των ασθενών.
Όπως και το CTL019, το ciloleucel της αξκαμπαταγόνου στοχεύει επίσης το αντιγόνο CD19, μία πρωτεΐνη που εκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια των λεμφωμάτων και των λευχαιμιών των κυττάρων Β. Τα Τ κύτταρα του ασθενούς έχουν κατασκευαστεί έτσι ώστε να εκφράζουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) για να στοχεύσουν το αντιγόνο CD19.
Στη διαδικασία ανάπτυξης και έγκρισης φαρμάκων, το ciloleucel έχει παρόμοιο προφίλ με εκείνο του CTL019, καθώς η εστίαση σε κακοήθειες που έχουν B-κυτταρική προέλευση, αλλά το Β-κύτταρο ΟΛΛ δεν φαίνεται να αποτελεί μέρος της κλινικής ανάπτυξής του αυτή τη στιγμή.
Ακολουθεί η εξάπλωση των ασθενειών για τις οποίες εξετάζεται επί του παρόντος το οξυαμταγένη ciloleucel:
- Το Axialabtagene ciloleucel έχει αναγνωριστεί ως καθεστώς διάκρισης για το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-λεμφοκυττάρων (DLBCL), το μετασχηματισμένο θυλακοειδές λέμφωμα (TFL) και το πρωτεύον μεσοθωράκιο λέμφωμα Β-λεμφοκυττάρων (PMBCL) από την κανονιστική υποστήριξη των αμερικανικών FDA και PRIME DLBCL στην ΕΕ.
Η αποδοχή ως Θεαματικής Θεραπείας από το FDA υποστηρίζεται από στοιχεία από τη δοκιμή Φάσης 2 του ZUMA-1, η οποία κατέγραψε το πρωταρχικό τελικό σημείο του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) που καταγράφηκε μετά από μια μόνη έγχυση του axilabtagene ciloleucel με 82% (p <0,0001). Σε μία μέση παρακολούθηση 8,7 μηνών, το 44% των ασθενών είχαν συνεχή ανταπόκριση, η οποία περιελάμβανε το 39% των ασθενών σε πλήρη ανταπόκριση (CR).
Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την εξάντληση των υγιεινών κυττάρων που καταπολεμούν τη μόλυνση και βοηθούν το αίμα να πήξει. Όπως συμβαίνει με το CTL019, μια από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ονομάζεται σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, η οποία προκαλεί υψηλό πυρετό και συμπτώματα παρόμοια με γρίπη που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι τόσο επικίνδυνα ώστε ο ασθενής να καταλήγει σε εντατική θεραπεία. Η εγκεφαλοπάθεια μπορεί να προκαλέσει προσωρινή σύγχυση ή δυνητικά θανατηφόρα διόγκωση του εγκεφάλου. Υπήρξαν τρεις θάνατοι καθ 'όλη τη διάρκεια της δοκιμής καταχώρισης, όχι λόγω της εξέλιξης της νόσου, εκ των οποίων δύο συμβάντα θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν με το ciloleucel του axiqutagene. Και πάλι, η κλινική ανάπτυξη αυτών των φαρμάκων αναμένεται να προχωρήσει με προσοχή.
GoCAR-T, υποψήφιος για στερεούς όγκους από την Bellicum Pharmaceuticals
Το BPX-601 (υποψήφιο GoCAR-T, για συμπαγείς όγκους, σχεδιαζόμενο με το ιδιόκτητο διακόπτη ενεργοποίησης του iMC για βελτίωση της αποτελεσματικότητας, φάση Ι), και το BPX-701 (υψηλό υποψήφιος υποψήφιος TCR, για συμπαγείς όγκους , σχεδιασμένος με τον διακόπτη ασφαλείας CaspaCIDe, φάση Ι).
Λοιπόν, τι σημαίνει αυτό; Ουσιαστικά, αυτή η ομάδα εργάζεται για τη βελτίωση της τεχνολογίας των κυττάρων Τ-κυττάρων, έτσι ώστε να παρέχει στον κλινικό ιατρό μεγαλύτερο έλεγχο της απόκρισης των κυττάρων Τ. Τα κύτταρα GoCAR-T έχουν σχεδιαστεί ώστε να ενεργοποιούνται πλήρως μόνο όταν εκτίθενται τόσο στα καρκινικά κύτταρα όσο και σε έναν παράγοντα που ονομάζεται ριμιδουξίδη. Έτσι, ιδανικά, ο κλινικός ιατρός θα είναι σε θέση να ελέγχει τον βαθμό ενεργοποίησης των κυττάρων CAR-Τ ρυθμίζοντας το σχήμα της χορήγησης ριμιδουκίδης, αλλά η θανάτωση των κυττάρων θα συνέβαινε ακόμα με τρόπο εξαρτώμενο από τον όγκο.
Άλλοι υποψήφιοι
Η Juno είναι μια εταιρεία που επικεντρώνεται τώρα στο JCAR017, ένα προϊόν κυττάρων CAR-T που στοχεύει στο CD19. Ο Juno ψάχνει να πάρει το JCAR017 στην αγορά ήδη από το 2018 για το NHL. Η εταιρεία συνεργάζεται με την Celgene σε αυτές τις προσπάθειες.
Το ZIOPHARM Oncology έχει ένα CD19-ειδικό προϊόν και εργάζεται σε μια ειδική για CD33 Τ-κυτταρική θεραπεία για την υποτροπιάζουσα / ανθεκτική οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). Το NantKwest είναι μια εταιρεία ανοσοθεραπείας επικεντρωμένη στη χρήση φυσικών κυττάρων δολοφόνων (NK) για τη θεραπεία του καρκίνου, των μολυσματικών ασθενειών και των φλεγμονωδών ασθενειών.
Η πλατφόρμα με βάση τα κύτταρα NK της εταιρείας έχει σχεδιαστεί για να επάγει τον θάνατο κυττάρων κατά του καρκίνου ή των μολυσμένων κυττάρων με τρεις διαφορετικούς τρόπους δράσης - άμεση θανάτωση με χρήση ενεργοποιημένων κυττάρων ΝΚ (aNK). θανάτωσης με τη βοήθεια αντισωμάτων, χρησιμοποιώντας haNKs, και στοχευμένη ενεργοποιημένη θανάτωση χρησιμοποιώντας taNKs.
Ένα Word Από
Μερικά από τα πρώιμα αποτελέσματα της θεραπείας κυττάρων CAR-T ήταν πολύ συναρπαστικά, προσφέροντας νέες θεραπείες σε ομάδες ασθενών που δεν είχαν ποτέ τέτοιες επιλογές πριν. Υπήρξαν όμως αποτυχίες και αρκετά προβλήματα αντιμετώπισης για να καταστήσουν αυτές τις θεραπείες όσο το δυνατόν πιο αποτελεσματικές με τη μικρότερη δυνατή τοξικότητα.
Καθώς οι ερευνητές μαθαίνουν περισσότερα σχετικά με την ανοσολογική αντίδραση που χρησιμοποιείται σε αυτές τις θεραπείες και τον αντίκτυπο στις στοχευμένες κακοήθειες, πρέπει να εμφανιστεί μια σαφέστερη εικόνα των κινδύνων και των οφελών.
> Πηγές:
> Wang Μ, Γιν Β, Wang ΗΥ, Wang RF. Τρέχουσες εξελίξεις στην ανοσοθεραπεία καρκίνου με βάση τα Τ-κύτταρα. Ανοσοθεραπεία . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et αϊ. Ανθεκτικότητα μακροχρόνιων κυττάρων πλάσματος και χυμικής ανοσίας σε άτομα που ανταποκρίνονται σε θεραπευτική αγωγή CAR T-κυττάρων που κατευθύνεται από CD19. Αίμα. 2016, 128 (3): 360-370.
> Το Kite λαμβάνει την Επανεξέταση Προτεραιότητας της Υπηρεσίας Επισιτισμού και Φαρμάκων της Αμερικής για το Cicoleucel Axicabtagene. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Πρόσβαση στον Ιούλιο του 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Βελτιστοποίηση της γονιδιακής θεραπείας των υποδοχέων Τ-κυττάρων για αιματολογικές κακοήθειες. Αίμα . 2016, 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Κυτταροθεραπεία ΤΑ-κυττάρων με στόχο CD19 για αιματολογικές κακοήθειες: ερμηνεία των κλινικών αποτελεσμάτων μέχρι σήμερα. Αίμα . 2016, 127 (26): 3312-3320.