Τα νέα φάρμακα εμποδίζουν τον HIV να εισέλθει και να μολύνει τα κύτταρα
Οι αναστολείς εισόδου HIV (επίσης γνωστοί ως αναστολείς σύντηξης) είναι μια κατηγορία αντιρετροϊκού φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του HIV . Τα ενεργά μόρια του φαρμάκου είναι σε θέση να σταματήσουν τον πολλαπλασιασμό του HIV συνδέοντας τον εαυτό του με ορισμένες πρωτεΐνες στην επιφάνεια ενός κυττάρου. Αυτές είναι οι πρωτεΐνες που πρέπει να «ξεκλειδώσει» ο ΗIV για να μπουν σε μια κυψελίδα. Χωρίς τα μέσα για να γίνει αυτό, ο ιός HIV δεν μπορεί να αναπαράγει και να δημιουργήσει πολλαπλά αντίγραφα του ίδιου.
Οι άνθρωποι που είναι ανθεκτικοί σε άλλες κατηγορίες φαρμάκων HIV μπορούν να ωφεληθούν από τους αναστολείς της εισόδου, καθώς μπορούν γενικά να ξεπεράσουν τις ανθεκτικές σε φάρμακα μεταλλάξεις του HIV. Αυτό είναι ιδιαίτερα καλή είδηση για όσους έχουν υποβληθεί σε θεραπεία εδώ και χρόνια και έχουν βρεθεί με όλο και λιγότερες επιλογές θεραπείας.
Επί του παρόντος, υπάρχουν δύο αναστολείς εισόδου HIV που έχουν εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA): το Selzentry (maraviroc) και το Fuzeon (enfuvirtide).
Ανταγωνιστές υποδοχέα Maraviroc και CCR5
Ένας ανταγωνιστής υποδοχέα CCR5 είναι ένας τύπος αναστολέα εισόδου που εμποδίζει τον HIV να δεσμεύεται με μια πρωτεΐνη σε ένα Τ-λεμφοκύτταρο CD4 που ονομάζεται CCR5. Ο υποδοχέας CCR5 είναι ένα από τα κύρια σημεία εισόδου για τον ιό HIV, ιδιαίτερα σε λοίμωξη πρώιμου σταδίου. Με την παρεμπόδιση αυτής της προσκόλλησης, ο HIV δεν είναι σε θέση να εισέλθει στον οικοδεσπότη και να καταλάβει τον γενετικό του μηχανισμό.
Επίσης γνωστός ως αναστολέας εισόδου , ο ανταγωνιστής υποδοχέα CCR5 είναι διαφορετικός από άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων στο βαθμό που δεν στοχεύει τον ιό απευθείας αλλά προσκολλάται στην επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή.
Επίσης διαφέρει ως προς το πώς μπορεί να ωφελήσει μερικούς ανθρώπους και όχι άλλους. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο ιός HIV μπορεί να διαφέρει από άτομο σε άτομο. Μερικοί τύποι του Ηΐν θα δεσμευτούν σε έναν ξενιστή χρησιμοποιώντας τον υποδοχέα CCR5. άλλοι θα χρησιμοποιούν αυτό που ονομάζεται υποδοχέας CXCR4 για είσοδο.
(Συνήθως, το CCR5 παρατηρείται περισσότερο στην πρώιμη λοίμωξη ενώ το CXCR4 εμφανίζεται σε ασθένεια αργότερα).
Για να προσδιοριστεί αυτό, οι γιατροί θα χρησιμοποιήσουν ένα γενετικό τεστ που ονομάζεται Trofile Assay επιβεβαιώνει τον τροπισμό (προσανατολισμό) του συγκεκριμένου ιού σας. Αν η δοκιμασία είναι θετική για το CCR5, ο ιός λέγεται ότι είναι "τροπικός CCR5", πράγμα που σημαίνει ότι θα ανταποκρίνεται σε ένα ανταγωνιστικό φάρμακο CCR5. Αντιθέτως, ο ιός CXCR4-τροπικός δεν θα επηρεαστεί από το φάρμακο.
Ενώ ένας αριθμός CCR5 ανταγωνιστών έχει αναπτυχθεί μόνο ένας έχει φτάσει στην αγορά:
- Το Aplaviroc (κωδικός όνομα GSK-873140) σταμάτησε κατά τις κλινικές δοκιμές το 2005 ως αποτέλεσμα σοβαρών τοξικών συνηθειών στο ήπαρ.
- Το Maraviroc (το οποίο διατίθεται με τα εμπορικά σήματα Selzentry στις ΗΠΑ και το Celsentri στο εξωτερικό) εγκρίθηκε τον Μάρτιο του 2007 για χρήση σε προηγουμένως υποβληθέντες σε θεραπεία ασθενή
- Το Vicriviroc (κωδικός όνομα SCH 417690) εγκαταλείφθηκε από τον κατασκευαστή το 2010, αφού δεν πέτυχε να επιτύχει τους στόχους αποτελεσματικότητας που ορίζει ο κατασκευαστής.
Το εγκεκριμένο φάρμακο, το maraviroc, έδειξε ότι επιτυγχάνει πλήρη καταστολή του ιού στο 60% των ανθρώπων με μεγάλη αντοχή σε άλλα φάρμακα για το HIV. Οι άνθρωποι στο φάρμακο πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ηπατική τοξικότητα σε ορισμένους. Άλλοι μπορεί να παρουσιάσουν δερματικό εξάνθημα και άλλες αλλεργικές αντιδράσεις.
Fuzeon και την ανάπτυξη αναστολέων σύντηξης
Η σύντηξη είναι ένα στάδιο στον κύκλο ζωής του HIV που επιτρέπει στον ιό να δεσμεύεται σε ένα κύτταρο ξενιστή πριν από την είσοδό του.
Ένας αναστολέας σύντηξης δουλεύει δεσμεύοντας την πρωτεΐνη gp41 στην επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή και εμποδίζοντας το να συγχωνευθεί με τον HIV. Χωρίς αυτή τη σύντηξη, η αντιγραφή του HIV διακόπτεται και η μόλυνση αποφεύγεται.
Επί του παρόντος, οι αναστολείς σύντηξης έχουν σχεδιαστεί για να χορηγούνται με ένεση και όχι ως φάρμακο από το στόμα. Αυτό, σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος θεραπείας (περίπου 25.000 δολάρια / έτος), έχουν περιορίσει τη χρήση του φαρμάκου για τη διάσωση της θεραπείας (όταν έχουν εξαντληθεί όλες οι άλλες επιλογές θεραπείας).
Έχουν αναπτυχθεί αρκετοί υποψήφιοι αναστολέων σύντηξης, αν και μόνο ένας έχει φτάσει στην αγορά:
- Το Enfurvitide (που διατίθεται με το εμπορικό σήμα Fuzeon) εγκρίθηκε από το FDA το 2003 για χρήση σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία.
- Το T-1249 διακόπτεται από τον κατασκευαστή λόγω εν μέρει της ανεπαρκούς απόκρισης του Fuzeon.
- Τα TRI-1144 και TRI-199 αναπτύσσονται και τα δύο από το 2003 και δεν έχουν ακόμη εισέλθει σε μεγάλης κλίμακας κλινικές δοκιμές.
Ο εγκεκριμένος αναστολέας σύντηξης, enfurvitide, απαιτεί ένεση δύο φορές την ημέρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αϋπνία, μυϊκό πόνο, κατάθλιψη, βήχα, μυρμήγκιασμα της αίσθησης του δέρματος, δύσπνοια, απώλεια βάρους και σκλήρυνση του δέρματος στο σημείο της ένεσης.
Πηγές:
Biswas, Ρ .; Tambussi, Ο .; και Lazzarin, Α. "Η πρόσβαση απορρίφθηκε; Η κατάσταση της αναστολής του συν-υποδοχέα για την αντιμετώπιση της εισόδου HIV." Expert Opinion στη Φαρμακοθεραπεία. 2008; 8 (7): 923-933.
Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). "Η FDA εγκρίνει νέο αντιρετροϊικό φάρμακο." Silver Spring, Μέριλαντ; 6 Αυγούστου 2007.
FDA. "Πακέτο έγκρισης φαρμάκων: Fuzeon (ενφουβιρτίδιο) για ένεση." 13 Μαρτίου 2003.