Μερικές προσφορές ATO θα πρέπει να γνωρίζετε
Το τριοξείδιο του αρσενικού - επίσης γνωστό ως ATO ή trisenox - είναι μια αντικαρκινική θεραπεία για έναν υποτύπο οξείας μυελογενούς λευχαιμίας γνωστής ως οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία ή APL . Αυτός ο υπότυπος λευχαιμίας ονομάζεται επίσης "υποτύπος Μ3" οξείας μυελογενούς λευχαιμίας .
Τα αποτελέσματα που χρησιμοποιούν το ATO για τη θεραπεία νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο APL ήταν πολύ ευνοϊκά.
Αυτές οι επιτυχίες έχουν επίσης ωθήσει την επιστημονική έρευνα που διερευνά την πιθανή χρήση ΑΤΟ σε πολλούς καρκίνους εκτός από το APL, συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών μη λευχαιμίας όπως ο μεταστατικός καρκίνος του κόλου και ο όγκος στον εγκέφαλο , ο πολύμορφος γλοιοβλάστωμα.
Το ATO συνδυάζεται συχνά με το all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA), ένα ρετινοειδές παράγοντα που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Οι ρητινοειδείς ενώσεις μπορούν να δεσμεύσουν τους υποδοχείς στα κύτταρα ώστε να έχουν σημαντικές δράσεις σε κυτταρικούς κύκλους ζωής. Ο συνδυασμός του ATRA και του ATO έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερος από την ATRA συν χημειοθεραπεία στη θεραπεία ασθενών με πρότυπο κίνδυνο με νεοδιαγνωσθείσα οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL).
Πώς λειτουργεί το ATO;
Ο μηχανισμός δράσης του ATO δεν είναι πλήρως κατανοητός.
Σε εργαστηριακές μελέτες ανθρώπινων κυττάρων προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, η ATO προκάλεσε αλλαγές στην εμφάνιση των κυττάρων καθώς και διαλείμματα στο DNA - και τα δύο είναι ενδεικτικά μιας διαδικασίας γνωστής ως απόπτωση ή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.
Το ATO προκαλεί επίσης βλάβη στην πρωτεΐνη σύντηξης που παράγεται από αυτά τα προμυελοκυτταρικά κύτταρα, που ονομάζεται Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-α (PML / RAR άλφα). Οι πρωτεΐνες σύντηξης είναι πρωτεΐνες που δημιουργούνται μέσω της σύνδεσης δύο ή περισσοτέρων γονιδίων που αρχικά κωδικοποιούν ξεχωριστές πρωτεΐνες.
ATO για το APL
Το ATO έχει εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία ορισμένων περιπτώσεων οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ή APL, ως εξής:
- Νέος διαγνωσμένος χαμηλός έως ενδιάμεσος κίνδυνος APL, με τον οποίο το ATO χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με όλα-trans-ρετινοϊκό οξύ ή ATRA.
- Η υποτροπιάζουσα / ανθεκτική APL, σε άτομα των οποίων οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν ρετινοειδές και χημειοθεραπεία παρουσία κάποιων γενετικών αλλαγών στα καρκινικά κύτταρα - η μετατόπιση του t (15; 17) ή / και η παρουσία προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας / ρετινοϊκού οξέος - γονίδιο-υποδοχέα-άλφα (PML / RAR-α).
Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) ενός ατόμου κατά την παρουσίαση ή κατά τη στιγμή της αρχικής αξιολόγησης και διάγνωσης του APL χρησιμοποιείται συχνά για τη δημιουργία αυτών των ομάδων κινδύνου APL, όπου χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες:
- Χαμηλός ή ενδιάμεσος κίνδυνος APL = αρχικός αριθμός WBC ≤10.000 / microL;
- APL υψηλού κινδύνου = αρχικός αριθμός WBC> 10.000 / microL.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ATO σε παιδιά ηλικίας έως 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τα παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών και τα δεδομένα είναι περιορισμένα στα μεγαλύτερα παιδιά: σε μία ανάλυση, επτά ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (εύρος 5 έως 16 ετών) έλαβαν αγωγή με ATO στη συνιστώμενη δόση των 0,15 mg / kg / ημέρα και πέντε ασθενείς πέτυχαν πλήρη απόκριση.
Δεν έχουν εξετασθεί τα ποσοστά ανταπόκρισης άλλων υποτύπων AML σε ΑΤΟ. Μελέτες με ΑΤΟ συνεχίζονται, και στο μέλλον, μπορεί να υπάρχουν διάφορες πρόσθετες εφαρμογές για αυτόν τον παράγοντα στη θεραπεία του καρκίνου.
ATO + ATRA ως Επαγωγική Θεραπεία
Η θεραπεία του APL διαφέρει από εκείνη άλλων τύπων AML. Το πρώτο βήμα της θεραπείας, γνωστό ως επαγωγή, στοχεύει να επιφέρει ύφεση και συνεπάγεται να αναγκάσει τα ανώμαλα κύτταρα του APL, τα προμυελοκύτταρα, να μεγαλώσουν σε πιο κανονικά κύτταρα.
Το παν-τρανς-ρετινοϊκό οξύ ή το ATRA είναι ένα μη χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται συχνά για επαγωγή, καθώς αναγκάζει τα κακοήθη προμυελοκύτταρα να ωριμάσουν σε ουδετερόφιλα. Πρόκειται για μια ένωση που σχετίζεται με τη βιταμίνη Α. Ωστόσο, η ATRA, μόνη της, δεν είναι γενικά επαρκής για να κάνει τη δουλειά της πρόκλησης ύφεσης - δηλαδή, η ύφεση με το ATRA, μόνο, τείνει να είναι βραχύβια και να διαρκεί μόνο λίγους μήνες .
Επομένως, η ATRA συνήθως συνδυάζεται με άλλους παράγοντες για την επαγωγή της ύφεσης σε άτομα με APL. Το ATRA σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη είναι η τυπική θεραπεία για την οποία υπάρχει η πιο εκτεταμένη κλινική εμπειρία και η μεγαλύτερη ποσότητα δεδομένων.
Υπάρχει όμως λίγο ενδιαφέρον για τη χρήση του ATO (όπου είναι διαθέσιμο) με το ATRA, αντί για το πρότυπο χημειο που βασίζεται σε ανθρακυκλίνες. Αρχικά, αυτό θεωρήθηκε ως επιλογή για άτομα που δεν μπορούσαν να ανεχθούν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη. Πρόσφατα δεδομένα κλινικών μελετών, ωστόσο, υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός του ATRA + ATO μπορεί να παράγει αποτελέσματα τα οποία είναι εξίσου καλά, αν όχι ανώτερα, με τυπικά σχήματα που συνδυάζουν ATRA με χημειοθεραπεία - στους σωστούς τύπους ασθενών.
Τα περισσότερα από τα δεδομένα ATRA + ATO προέρχονται από μελέτες στις οποίες οι ασθενείς είχαν APL χαμηλού κινδύνου και APL με ενδιάμεσο κίνδυνο. υπάρχουν λιγότερες πληροφορίες σχετικά με το πώς το ATRA + ATO μπορεί να συγκριθεί με το χημειοθεραπεία ATRA + σε ασθενείς με APL υψηλού κινδύνου.
Θεραπείες ενοποίησης
Όπως συμβαίνει και με άλλους τύπους AML, οι ασθενείς με APL συνεχίζουν να λαμβάνουν πρόσθετη θεραπεία, πολύ μετά την ολοκλήρωση της αρχικής θεραπείας επαγωγής τους, και αυτή η μεταγενέστερη θεραπεία είναι γνωστή ως θεραπεία σταθεροποίησης.
Τα συγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούνται εξαρτώνται εν μέρει από ποιες θεραπείες δόθηκαν ως επαγωγική θεραπεία. Παραδείγματα θεραπειών ενοποίησης ακολουθούν:
- Αντρακυκλίνη + ATRA για λίγους κύκλους (διαφορετικές ανθρακυκλίνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε διάφορους κύκλους)
- Ανθρακυκλίνη + κυταραβίνη για τουλάχιστον 2 κύκλους
- ATO για 2 κύκλους για περίπου 75 ημέρες, στη συνέχεια ATRA + ανθρακυκλίνη για 2 κύκλους
- ATRA plus ATO για αρκετούς κύκλους
Συντηρητικές Θεραπείες
Για ορισμένους ασθενείς με ΑΠΛ, η ενοποίηση μπορεί να ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης με ATRA για τουλάχιστον ένα χρόνο. Μερικές φορές δίδονται επίσης χαμηλές δόσεις των χημειο φαρμάκων 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) και μεθοτρεξάτη.
ATO για άλλες περιοχές ασθενειών - προκαταρκτική έρευνα
Οι επιτυχίες με το ATO στη θεραπεία του APL ώθησαν το επιστημονικό ενδιαφέρον σε πιθανούς ρόλους για το ATO στη θεραπεία άλλων κακοηθειών.
Σε πολλές περιπτώσεις, η έρευνα είναι πολύ προκαταρκτική, μερικές φορές περιορίζεται σε «δοκιμαστικούς σωλήνες και μελέτες σε ζώα», ωστόσο, το γεγονός ότι η ΑΤΟ διερευνάται σε μια τέτοια ποικιλία διαφορετικών περιοχών και περιοχών ασθενειών είναι από μόνο του αξιοσημείωτη.
Ακολουθεί ένα δείγμα από αυτές τις διαφορετικές κατευθύνσεις έρευνας.
Πνευμονικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος εντέρου
Η υιοθετική θεραπεία με Τ-κύτταρα είναι μια θεραπεία που χρησιμοποιείται για να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τον καρκίνο και άλλες ασθένειες. Τα κύτταρα Τ συλλέγονται από τον ασθενή και αναπτύσσονται στο εργαστήριο για να μεγιστοποιήσουν τις πιθανότητες επιτυχούς απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος και στη συνέχεια να επιστρέψουν στον ασθενή για να καταπολεμήσουν τον καρκίνο.
Σε μελέτη ζώων των Wang και συνεργατών που δημοσιεύθηκε στο Oncotarget , η ΑΤΟ συνδυασμένη με κυτταροτοξικά Τ κύτταρα είχε συνεργιστική επίδραση και παρατεταμένο χρόνο επιβίωσης σε μοντέλο μεταστάσεων του πνεύμονα του καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο Wang και οι ερευνητές σημείωσαν ότι οι επιτυχίες με τη θετική θεραπεία με Τ-κύτταρα συχνά αποδίδονται στη μείωση των ρυθμιστικών Τ κυττάρων και ότι η ATO μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα εξαλείφοντας αυτά τα κύτταρα.
Μεταστάσεις του πνεύμονα από καρκίνο του ήπατος
Δεδομένης της επιτυχίας του ATO στην APL, οι ερευνητές αναρωτήθηκαν εάν το ATO μπορεί να έχει παρόμοιο αποτέλεσμα στον καρκίνο του ήπατος. Οι εγχύσεις του ΑΤΟ έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου στον καρκίνο του ήπατος, σύμφωνα με την έκθεση του Lu και των συναδέλφων του.
Επιπροσθέτως, το ΑΤΟ αναφέρεται ότι είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία μεταστάσεων πνευμόνων από καρκίνο του ήπατος με σχετιζόμενο με τον καρκίνο πόνο. Ο Lu και οι συνεργάτες του σημείωσαν ότι οι μελέτες έχουν δείξει ότι το ATO μπορεί να αναστείλει την εισβολή και τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων του ήπατος αναστέλλοντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται RhoC και ότι το RhoC και το "ξαδέλαιο" του, το ezrin, μπορεί να εμπλέκονται στην αντικαρκινική λειτουργία του ATO .
Ως εκ τούτου, στοχεύουν να μελετήσουν τον μηχανισμό της αναστολής των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων του ήπατος από την ΑΤΟ. Χρησιμοποίησαν τα πρότυπα έκφρασης της εζρίνης πριν και μετά την αγωγή με ΑΤΟ ως παράθυρο παρατήρησης και διαπίστωσαν ότι η αγωγή με ΑΤΟ μπορεί σημαντικά να ρυθμίσει σημαντικά την έκφραση της εζρίνης στον καρκίνο του ήπατος.
Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ή το GBM, είναι ένας ταχέως αναπτυσσόμενος, επιθετικός όγκος στον εγκέφαλο. Αυτός είναι ο τύπος του καρκίνου που έβγαλε τη ζωή του Τεντ Κένεντι και εκείνο που διαγνώστηκε ο γερουσιαστής John McCain μέσα στο 2017.
Το τριοξείδιο του αρσενικού έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει αλλά δεν υποχωρεί στην ανάπτυξη μιας ευρείας ποικιλίας συμπαγών όγκων περιλαμβανομένου του GBM σε μια κλινικά ασφαλή δόση (1-2 μΜ). Οι Yoshimura και συνεργάτες σημείωσαν ότι μια χαμηλή συγκέντρωση (2 μΜ) τριοξειδίου του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει διαφοροποίηση των GBM κυττάρων και μπορεί επίσης να ενισχύσει την επίδραση άλλων αντικαρκινικών θεραπειών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό στη μελέτη των ποντικών τους και η ελπίδα είναι ότι αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει νέες ευκαιρίες για μελλοντικές θεραπείες GBM.
Οστεοσάρκωμα
Το οστεοσάρκωμα είναι ένας κοινός καρκίνος των οστών και τα ποσοστά θεραπείας δεν έχουν κινηθεί πολύ τα τελευταία 25 έως 30 χρόνια.
Μια διαδικασία που ονομάζεται αυτοφαγία αναφέρεται στα λυσοσώματα των κυττάρων σας που αποικοδομούν και εξαλείφουν συσσωματώματα πρωτεϊνών και οργανίδια που έχουν υποστεί βλάβη - ουσιαστικά, βγάζοντας τα σκουπίδια, για να διατηρήσετε το κυτταρόπλασμα του κυττάρου καθαρό.
Η διαμόρφωση αυτοφαγίας θεωρείται πιθανή θεραπευτική στρατηγική για το οστεοσάρκωμα και η προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η ATO εμφανίζει σημαντική αντι-καρκινογόνο δράση.
Οι Wu και οι συνάδελφοί τους πρόσφατα έδειξαν ότι η ATO αύξησε την δραστηριότητα αυτοφαγίας σε πειραματικά κύτταρα ανθρώπινου οστεοσαρκώματος (κυτταρική γραμμή MG-63). Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η παρεμπόδιση της αυτοφαγίας (με τη χρήση φαρμάκων ή γενετικής μηχανικής) μείωσε τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από ATO, υποδηλώνοντας ότι το ATO προκαλεί αυτοφαγικό κυτταρικό θάνατο στα κύτταρα MG-63.
Ο Wu και οι συνάδελφοί του κατέληξαν στο συμπέρασμα: "Από κοινού, αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η ATO προκαλεί θάνατο κυττάρων οστεοσαρκώματος μέσω επαγωγής υπερβολικής αυτοφαγίας, η οποία προκαλείται μέσω της οδού ROS-TFEB. Η παρούσα μελέτη παρέχει ένα νέο αντικαρκινικό μηχανισμό της θεραπείας με ΑΤΟ σε οστεοσαρκώματα. "
Ένα Word Από
Τα τελευταία τριάντα χρόνια, η APL έχει πάει από μια εξαιρετικά θανατηφόρα ασθένεια σε μία εξαιρετικά σκληρή. Οι στρατηγικές θεραπείας με ATRA, τη χημειοθεραπεία και, πιο πρόσφατα, με την ATO, θεωρούνται καθοριστικές για την πρόοδο αυτή.
Με αυτές τις εξελίξεις, εξακολουθεί να υπάρχει κάποια «αναστατωμένη επικράτεια». Μεγαλύτερη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ΑΤΟ μπορεί να εξεταστεί εδώ, αν και τα μακροπρόθεσμα δεδομένα με ATO + ATRA που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής ήταν ευνοϊκά. Μια άλλη μη ικανοποιημένη περιοχή μπορεί να είναι οι προτιμώμενες θεραπείες συντήρησης στην εποχή του ATRA / ATO.
> Πηγές:
> Abaza Υ, Kantarjian Η, Garcia-Manero G, et αϊ. Μακροχρόνια έκβαση της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας που έλαβαν θεραπεία με όλα-trans-ρητινοϊκό οξύ, τριοξείδιο του αρσενικού και γεμτουζουμάμπη. Αίμα . 2017, 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Επιδράσεις του τριοξειδίου του αρσενικού στην έκφραση της εζρίνης στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Ιατρική (Βαλτιμόρη). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang Η, Liu Υ, Wang Χ, et αϊ. Τυχαία μελέτη κλινικού ελέγχου της τοπικής θεραπείας σε συνδυασμό με τριοξείδιο του αρσενικού για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Καρκίνος . 2015, 121 (17): 2917-25.
Wang L, Liang W, Peng Ν, et αϊ. Το συνεργιστικό αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα του τριοξειδίου του αρσενικού σε συνδυασμό με τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα σε μοντέλο πνευμονικής μετάστασης του καρκίνου του παχέος εντέρου. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109609-109618.