Στα μέσα του 2017, η Merck ανακοίνωσε ευνοϊκά αποτελέσματα με τη δοκιμή REVEAL, μια βασική μελέτη αποτελεσμάτων με το ερευνητικό φάρμακο τους, anacetrapib. Το Anacetrapib έχει σχεδιαστεί για να αυξάνει τα επίπεδα χοληστερόλης HDL ("καλής" χοληστερόλης). Το δελτίο τύπου της Merck ανέφερε ότι, όταν προστέθηκε στη θεραπεία με στατίνες , το anacetrapib μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιακών παθήσεων .
Η ανακοίνωση αποτέλεσε μεγάλη έκπληξη για τους περισσότερους καρδιολόγους.
Γιατί μια έκπληξη;
Το Anacetrapib είναι αναστολέας της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρα χοληστερόλης (CETP), μια κατηγορία φαρμάκων που έχουν σχεδιαστεί ειδικά για να αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης στο αίμα. Επειδή τα αυξημένα επίπεδα HDL χοληστερόλης έχουν συσχετιστεί από καιρό με μειωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, οι ειδικοί πιστεύουν εδώ και καιρό ότι τα φάρμακα που αναστέλλουν τη CETP θα αποδειχθούν εξαιρετικά ευεργετικά για τους ανθρώπους των οποίων ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψηλός.
Συνεπώς, από τη δεκαετία του 1990, διάφορες φαρμακευτικές εταιρείες έχουν δαπανήσει δισεκατομμύρια δολάρια για την ανάπτυξη και τον έλεγχο πολλών αναστολέων της CETP. Οι καρδιαγγειακοί εμπειρογνώμονες και οι επενδυτές ήταν σχεδόν ομόφωνοι στο να σκεφτούν ότι τουλάχιστον μερικοί από τους αναστολείς της CETP θα γίνουν υπερπαραγωγές.
Δεν έχει αποδειχθεί έτσι. Στην πραγματικότητα, για αρκετά χρόνια πριν από την ανακοίνωση του Merck του 2017, οι αναστολείς της CETP είχαν γίνει παγκοσμίως θεωρημένοι ως μία από τις πιο δαπανηρές "προτομές" στη φαρμακευτική ιστορία.
Ακόμη και με την προκαταρκτική δήλωση επιτυχίας της Merck με το anacetrapib, πολλοί ειδικοί παραμένουν σκεπτικοί ότι οι αναστολείς της CETP γενικά ή το anacetrapib ειδικότερα θα έχουν πολύ θετικό αντίκτυπο στη ζωή των ανθρώπων ή στα κέρδη κάθε φαρμακευτικής εταιρείας.
Μια σύντομη ιστορία των αναστολέων της CETP
Η αναστολή του ενζύμου CETP έγινε ένας ελκυστικός στόχος για τους κατασκευαστές φαρμάκων στη δεκαετία του 1990, όταν ανακαλύφθηκε ότι τα τρωκτικά που δεν είχαν CETP είχαν υψηλά επίπεδα HDL και ανθεκτικότητα στην αθηροσκλήρωση .
Λίγο αργότερα (αφού οι ερευνητές άρχισαν να τους ψάχνουν), εντοπίστηκαν επίσης πολλοί άνθρωποι που είχαν μεταλλάξεις στο γονίδιο CETP τους, που αποδείχτηκε ότι σχετίζονταν με υψηλά επίπεδα HDL και με πολύ μειωμένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (CAD) .
Η επίδραση ήταν προφανής: Απλά σχεδιάστε φάρμακα που αναστέλλουν την CETP και θα αυξήσετε τα επίπεδα HDL και έτσι θα μειώσετε τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Με μεγάλη προσπάθεια και με μεγάλη δαπάνη, πολλές φαρμακευτικές εταιρείες ξεκίνησαν σημαντικά προγράμματα για να κάνουν ακριβώς αυτό. Και στα μέσα της δεκαετίας του 2000, ξεκίνησε κλινική δοκιμή με διάφορους πολλά υποσχόμενους αναστολείς CETP, με μεγάλη φαντασία και ενθουσιώδη καταμέτρηση των προ-εκκολαφθέντων κοτόπουλων.
Έτσι, η έκπληξη ήταν πραγματική όταν, εδώ και πάνω από μια δεκαετία, τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με αναστολείς της CETP ήταν (τουλάχιστον αληθινά) απογοητευτικά.
Το πρώτο φάρμακο που αποτυχία ήταν το torcetrapib (Pfizer), το 2006. Στη δοκιμή ILLUMINATE, άτομα από πληθυσμό υψηλού κινδύνου τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε torcetrapib είτε εικονικό φάρμακο (μαζί με μια στατίνη). Ο αναστολέας της CETP φάνηκε να κάνει ό, τι θέλησε ο καθένας: οι άνθρωποι που έλαβαν το torcetrapib είχαν 72% αύξηση στα επίπεδα HDL και 24% μείωση της LDL χοληστερόλης - έτσι αναμενόταν μεγάλη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Ωστόσο, το αντίθετο συνέβη. Μέχρι το τέλος της μελέτης, οι άνθρωποι που τυχαιοποιήθηκαν στο torcetrapib είχαν στην πραγματικότητα 25% αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και 58% αύξηση στους θανάτους. Η Pfizer εγκατέλειψε γρήγορα το torcetrapib.
Οι εμπειρογνώμονες εξέφρασαν ευρύτατη, εκπληκτική έκπληξη για αυτό το αρνητικό αποτέλεσμα. Η έκπληξη μετατράπηκε σε παραίτηση κατά τα επόμενα χρόνια, καθώς άλλοι αναστολείς της CETP που βρίσκονται υπό ανάπτυξη, απέτυχαν επίσης να βελτιώσουν τα αποτελέσματα, παρά την πολύ μεγάλη αύξηση της HDL χοληστερόλης.
Το 2012, η Hoffman-La Roche σταμάτησε να αναπτύσσει τον αναστολέα CETP, το dalcetrapib, όταν μια προσωρινή ανάλυση της μεγάλης κλινικής δοκιμής τους δεν έδειξε κανένα κλινικό όφελος.
Και το 2015 ο Eli Lilly σταμάτησε την ανάπτυξη του evacetrapib, για τον ίδιο λόγο.
Μέχρι το 2015, σχεδόν όλοι πίστευαν ότι η επιδίωξη των αναστολέων της CETP είχε γίνει τυφλό δρομάκι. Πράγματι, η Merck θεώρησε ότι σταμάτησε τη δοκιμή REVEAL με το anacetrapib την εποχή εκείνη, αλλά τελικά επέλεξε να συνεχίσει.
Μέχρι τη στιγμή που η Merck έκανε την ανακοίνωσή της τον Ιούνιο του 2017, ήταν η φαινομενική επιτυχία ενός αναστολέα της CETP, όχι η αποτυχία της, που αποδείχθηκε η έκπληξη.
Είτε έτσι είτε αλλιώς, κανείς δεν πρέπει πραγματικά να εκπλαγεί
Αν έπρεπε να εξετάσουμε προσεκτικά τα γνωστά σχετικά με τις HDL λιποπρωτεΐνες και την CETP, τα "εκπληκτικά" αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν με τους διάφορους αναστολείς της CETP δεν θα ήταν τόσο μεγάλη έκπληξη.
Αποδεικνύεται ότι οι δράσεις του ενζύμου CETP είναι πολύ σύνθετες και έχουν διάφορες επιδράσεις όχι μόνο στην HDL χοληστερόλη αλλά και στην LDL χοληστερόλη και σε άλλες πτυχές του λιπιδικού μεταβολισμού. Λόγω αυτής της πολυπλοκότητας, δεν μπορεί πραγματικά να προβλεφθεί μπροστά από το τι θα έχει αποτέλεσμα η μείωση του ενζύμου CETP σε κλινικά αποτελέσματα. Η ερευνητική βιβλιογραφία παρέχει πραγματικά πολλές αποδείξεις ότι η αναστολή της CETP μπορεί να χειροτερέψει τα πράγματα υπό ορισμένες συνθήκες.
Για παράδειγμα, ενώ (όπως σημειώσαμε) ορισμένα άτομα με γενετική μείωση της δραστηριότητας CETP έχουν υψηλά επίπεδα HDL και μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, αποδεικνύεται ότι άλλοι που έχουν διαφορετική γενετική μείωση της CETP έχουν υψηλά επίπεδα HDL αλλά αυξημένο κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Φαίνεται ότι το ένζυμο CETP μπορεί μερικές φορές να προάγει και μερικές φορές να προστατεύει από την επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση, ανάλογα με το γενετικό προφίλ ενός ατόμου, την μεταβολική του κατάσταση και πιθανόν από άλλους παράγοντες.
Για να φανεί αυτό το σημείο, οι ερευνητές φαίνεται να έχουν εντοπίσει ένα υποσύνολο ανθρώπων από τη δοκιμή ILLUMINATE που είχε ένα συγκεκριμένο γενετικό προφίλ, στον οποίο ο torcetrapib μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (παρά το γεγονός ότι το φάρμακο αυτό επιδεινώνει τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό). Ίσως η επιτυχής χρήση αναστολέων CETP θα απαιτήσει την προσεκτική επιλογή των ασθενών, χρησιμοποιώντας γενετική και / ή μεταβολική μορφολογία.
Το θέμα είναι ότι η επιτυχία ή η αποτυχία της αναστολής της CETP είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική και όποιος ισχυρίζεται ότι «εκπλήσσεται» από τα κλινικά αποτελέσματα με οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα, πιθανόν να μην καταλάβει πόσο περίπλοκο είναι αυτό το πρόβλημα.
Η Anacetrapib θα αποδειχτεί μεγάλη διαπραγμάτευση;
Στη μελέτη REVEAL, πάνω από 30.000 άτομα με αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε anacetrapib συν υψηλή δόση ατορβαστατίνης είτε ατοραβαστατίνη μόνη της. Μετά από τέσσερα χρόνια, παρατηρήθηκε μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 9% σε αυτούς που έλαβαν anacetrapib. Το αποτέλεσμα που μετρήθηκε στη μελέτη REVEAL ήταν ένα σύνθετο από θάνατο από CAD, καρδιακή προσβολή και απαίτηση για επαναγγείωση της στεφανιαίας αρτηρίας (δηλαδή χειρουργική επέμβαση παράκαμψης και / ή στεντ ). Ωστόσο, δεν υπήρξε μείωση της συνολικής θνησιμότητας.
Σε ένα δελτίο τύπου, η Merck ανέφερε ότι θα "εξετάσουν εάν θα υποβάλουν" για έγκριση από το FDA. Αυτή η φαινομενική επιφυλακτικότητα είναι ασυνήθιστη για ένα δελτίο Τύπου για μια εταιρεία φαρμάκων που αναγγέλλει επιτυχή κλινική δοκιμή. Είναι πιθανό μια σιωπηρή αναγνώριση ότι το μέγεθος του οφέλους από το anacetrapib φαίνεται κάπως οριακό, τουλάχιστον σε σύγκριση με άγνωστους κινδύνους από τη μακροχρόνια θεραπεία με αυτό το φάρμακο.
Το Anacetrapib αποθηκεύεται για μεγάλα χρονικά διαστήματα σε λιπαρά κύτταρα και έτσι παραμένει στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτό μπορεί να αποδειχθεί ένα σημαντικό μέλημα αν, αντίθετα, ανακαλυφθεί σπάνια αλλά σοβαρή τοξικότητα. Αυτός ο παράγοντας είναι αυτός που η εταιρεία θα πρέπει να «εξετάσει» καθώς αποφασίζει εάν θα προχωρήσει.
Επομένως, φαίνεται αμφίβολο ότι η Merck αναμένει μεγάλα πράγματα από αυτό το φάρμακο και φαίνεται ιδιαίτερα απίθανο ότι το anacetrapib θα γίνει επιτέλους ο αναστολέας CETP που όλοι περίμεναν κάποτε.
Αυτή τη στιγμή φαίνεται πιο πιθανό ότι το anacetrapib μπορεί να γίνει, αν μη τι άλλο, ένας εξειδικευμένος παράγοντας στη διαχείριση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Ένα Word Από
Η ανακοίνωση της Merck για ένα επιτυχημένο αποτέλεσμα στην κλινική τους κατάσταση με τον αναστολέα CETP anacetrapib, ενθαρρύνοντας, πρέπει να θεωρείται προσεκτικά αυτή τη στιγμή.
Δεδομένης της απογοητευτικής ιστορίας άλλων αναστολέων της CETP, μερικές από τις ιδιαιτερότητες αυτού του συγκεκριμένου φαρμάκου και το γεγονός ότι η ίδια η Merck φαίνεται αναποφάσιστη σχετικά με το φάρμακο, δεν πρέπει να είμαστε πολύ ενθουσιασμένοι σε αυτό το σημείο σχετικά με το anacetrapib ως σημαντικό νέο τρόπο για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου .
> Πηγές:
> Κοσμάς CE, DeJesus Ε, Rosario D, et αϊ. Αναστολή CETP: Προηγούμενες αποτυχίες και μελλοντικές ελπίδες. Στοιχεία Κλινικής Ιατρικής: Καρδιολογία 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Η Ομάδα Συνεργασίας HPS3-TIMI55-REVEAL. Επιδράσεις της Anacetrapib σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο (REVEAL). N Engl J Med 2017, δύο: 10.1056 / ΗΕΜοα170664.