Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι αληθινά θαύματα-διατηρούν τα τεράστια εντερικά μας βακτηρίδια υπό έλεγχο. παλεύουν από ένα φράγμα εισβολών ιών και εξαλείφουν με επιτυχία τους περισσότερους καρκίνους κατά την έναρξη πολύ πριν γίνουν ποτέ πρόβλημα. Σημαντικές ανακαλύψεις στον τομέα της ανοσοθεραπείας τα τελευταία 20 χρόνια έχουν οδηγήσει σε σημαντικές νέες εξελίξεις στις θεραπείες που ενισχύουν περαιτέρω τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
Εξέλιξη της ανοσοθεραπείας
Πριν εξετάσετε τις επιλογές ανοσοθεραπείας για καρκίνο του προστάτη, σημειώστε ότι υπήρξαν πολλές λανθασμένες εκκινήσεις και πρόωρες δηλώσεις νίκης κατά μήκος της οδού για αποτελεσματική ανοσοθεραπεία. Για παράδειγμα, η FDA ενέκρινε την ιντερλευκίνη 2 για το μελάνωμα πριν από 20 χρόνια. Παρά το μοναδικό ποσοστό απόκρισης 10 τοις εκατό και σοβαρές τοξικές επιδράσεις, η ιντερλευκίνη 2 έδωσε μια αίσθηση ελπίδας σε μια εποχή που το μεταστατικό μελάνωμα ήταν απολύτως απελπιστικό και ανεκτίμητο. Το φάρμακο ήταν μια μικρή αλλά ελπιδοφόρα ενθάρρυνση της μελλοντικής, πιο αποτελεσματικής, θεραπείας.
Τώρα ακούμε δραματικές αλλαγές στον τομέα της θεραπείας του μελανώματος. Για παράδειγμα, πρόσφατα τα μέσα μαζικής ενημέρωσης μας είπαν να προετοιμαστούμε για το τέλος του Προέδρου Jimmy Carter-το μελάνωμα του είχε εξαπλωθεί στον εγκέφαλο. Στη συνέχεια, ένα προφανές θαύμα - ένα νέο φάρμακο ανοσοθεραπείας - τον έδωσε χωρίς καρκίνο. Ψευδή νέα; Καθόλου. Η σύγχρονη ανοσοθεραπεία μπορεί να μετατρέψει τις απελπιστικές περιπτώσεις σε υποχωρήσεις.
Πώς προέκυψε η ριζική πρόοδος; Υπήρξε τεράστια εμβάθυνση στην κατανόηση της εσωτερικής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Με απλά λόγια, τώρα γνωρίζουμε ότι το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από τρία κύρια συστατικά:
- Τα ρυθμιστικά κύτταρα, που ονομάζονται TRegs, παραμένουν εκτός ελέγχου από τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.
- Τα κύτταρα Killer-T επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα και τα σκοτώνουν.
- Τα δενδριτικά κύτταρα λειτουργούν ως κύτταρα ανιχνευτών, μεταδίδουν και εντοπίζουν τον καρκίνο και στη συνέχεια κατευθύνουν το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να γνωρίζει ποια κύτταρα θα καταστραφούν. Τα δενδριτικά κύτταρα, αφού ανιχνεύσουν τον καρκίνο, καθοδηγούν τα κύτταρα των δολοφόνων στο «σπίτι» και επιτίθενται στον καρκίνο.
Πρόκληση για καρκίνο του προστάτη
Ο καρκίνος του προστάτη ήταν ένας σχετικά πρώιμος συμμετέχων στο ανοσοποιητικό μέρος όταν η Provenge εγκρίθηκε από το FDA το 2010. Η έγκριση του FDA βασίστηκε στα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής δοκιμής που έδειξε ότι η Provenge βελτίωσε το προσδόκιμο ζωής για άνδρες με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη κατά 22,5%.
Το Provenge λειτουργεί με μια καινοτόμο μέθοδο που ενισχύει τη δραστηριότητα των δενδριτικών κυττάρων. Όπως σημειώθηκε νωρίτερα, τα δενδριτικά κύτταρα είναι οι "κυψέλες" του ανοσοποιητικού συστήματος, ικανές να ξεσπάσουν και να εντοπίσουν τα καρκινικά κύτταρα. Η διαδικασία Provenge βασίζεται στην εκχύλιση αίματος με λευκαφαίρεση για να αφαιρέσει τα δενδριτικά κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια υποβάλλονται σε επεξεργασία στο εργαστήριο, επιτρέποντάς τους να αναγνωρίσουν την προσθετική όξινη φωσφατάση (PAP) - ένα κοινό μοριακό χαρακτηριστικό που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Μόλις ενεργοποιηθούν, τα δενδριτικά κύτταρα διοχετεύονται ξανά στο αίμα του ασθενούς, όπου διεγείρουν τα κύτταρα Τ του δολοφόνου να εντοπίσουν καλύτερα και να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα, αφού έχουν επιτραπεί να αναγνωρίσουν το χαρακτηριστικό γνώρισμα της επιφάνειας PAP και να το χρησιμοποιήσουν ως στόχο.
Η προπαγάνδα μπορεί να θεωρηθεί απόλυτη στην εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, διότι τα δενδριτικά κύτταρα διηθούνται από το αίμα του κάθε ασθενούς, ενισχύονται στο εργαστήριο για να προσβάλλουν τα κύτταρα του καρκίνου του προστάτη και στη συνέχεια επανενυπάρχουν ξανά στον ίδιο ασθενή. Όσο συναρπαστικό είναι αυτό που ακούγεται αυτή η τεχνολογία, μπορεί να είναι περίεργο να ακούσουμε ότι οι γιατροί και οι ασθενείς έχουν θερμαστεί μόνο αργά στην ιδέα της χρήσης της Provenge. Αυτή η ληθαργική στάση απέναντι στην υιοθέτηση της Provenge ήταν απροσδόκητη όταν η Provenge ήρθε για πρώτη φορά στην αγορά, δεδομένης της δημοτικότητας πολλών εναλλακτικών θεραπειών όπως η Graviola, τα μανιτάρια shiitake, το pau de arco και το τσάι Essiac.
Γιατί πρέπει να υπάρχει δισταγμός για τη χρήση ενός FDA που ενέκρινε τον τύπο της ανοσοθεραπείας;
Κρίσεις
Οι επικριτές επεσήμαναν ότι η Provenge είναι δαπανηρή και ότι ο μέσος αποδέκτης ζει μόνο τρεις ή τέσσερις μήνες επιπλέον. Ωστόσο, στον πραγματικό κόσμο της θεραπείας του καρκίνου (όχι στον κόσμο των κλινικών δοκιμών), αυτό είναι λάθος υπόθεση. Οι άνδρες που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές δεν είναι αντιπροσωπευτικοί τυπικών ασθενών με καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν θεραπείες εγκεκριμένες από την FDA. Γενικά, οι άνδρες που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές έχουν την πολύ πιο προηγμένη ασθένεια. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι ασθενείς καθυστερούν την είσοδο σε μια κλινική δοκιμή μέχρι να αποτύχουν οι τυπικές θεραπείες
Επομένως, η επιβίωση των ανδρών σε μια κλινική δοκιμή τείνει να είναι σχετικά μικρή, ανεξάρτητα από τον τύπο της θεραπείας που χορηγείται. Ωστόσο, κάθε φάρμακο που αποδεδειγμένα παρατείνει την επιβίωση υπό αυτές τις δυσμενείς συνθήκες πρέπει να είναι επακόλουθο. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα φάρμακα που δείχνουν επέκταση επιβίωσης λαμβάνουν έγκριση FDA. Το θέμα είναι ότι το φάρμακο θα παρουσιάσει καλύτερα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ανδρών σε προγενέστερο στάδιο.
Θεραπεία σε διαφορετικά στάδια
Η αρχή ότι η Provenge έχει μεγαλύτερο αντίκτυπο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη σε προγενέστερο στάδιο διερευνήθηκε μέσω ανασκόπησης των αρχικών δεδομένων που οδήγησαν στην αρχική έγκριση του Provenge από το FDA. Η επανεξέταση έδειξε ότι οι άνδρες με την ασθένεια σε πρώιμο στάδιο είχαν πράγματι έναν πολύ μεγαλύτερο βαθμό επιμήκυνσης επιβίωσης. Στην πραγματικότητα, το ποσό της επέκτασης επιβίωσης έγινε προοδευτικά μεγαλύτερο όταν η Provenge ξεκίνησε νωρίτερα.
Σε αυτή την ανασκόπηση, αξιολογήθηκαν τέσσερις ομάδες ανδρών που ταξινομήθηκαν από τα διαφορετικά επίπεδα PSA κατά την έναρξη της θεραπείας Provenge: άνδρες με επίπεδα PSA κάτω από 22, άνδρες με PSA μεταξύ 22 και 50, άνδρες με PSA μεταξύ 50 και 134 και άνδρες με PSA μεγαλύτερο από 134.
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει την επιβίωση των ανδρών που έλαβαν θεραπεία με Provenge, σε σύγκριση με τους άνδρες που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υποδιαιρούμενο από το επίπεδο PSA κατά την έναρξη του Provenge. Η καθαρή διαφορά επιβίωσης (σε μήνες) μεταξύ του Provenge και του εικονικού φαρμάκου παρατίθεται τελευταία.
Επίπεδο PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Αριθμός ασθενών | 128 | 128 | 128 | 128 |
Προφήτης Pro | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Διαφορά επιβίωσης | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Όπως δείχνει ο πίνακας, υπήρχε ένα πλεονέκτημα επιβίωσης για όλες τις ομάδες που έλαβαν Provenge σε σύγκριση με τους άντρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η αύξηση της επιβίωσης ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες που άρχισαν την Provenge όταν το PSA ήταν το χαμηλότερο. Οι άνδρες που ξεκίνησαν την Provenge όταν το PSA τους ήταν κάτω των 22 ετών έζησε 13 μήνες περισσότερο από τους άνδρες σε παρόμοια κατάσταση που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι άνδρες σε πολύ προχωρημένα στάδια, με επίπεδα PSA άνω των 134 ετών, ζούσαν μόνο μερικούς μήνες περισσότερο από τους άνδρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Εφαρμογή
Οι Naysayers αμφισβητούν την αποτελεσματικότητα της Provenge για έναν άλλο λόγο. Οι περισσότεροι τύποι αποτελεσματικής θεραπείας προστάτη, όπως η ορμονική θεραπεία και η χημειοθεραπεία, προκαλούν μείωση των επιπέδων PSA. Αλλά με την Provenge, αυτό συνήθως δεν συμβαίνει. Οι άνθρωποι αναρωτιούνται λοιπόν πώς μπορεί η Provenge να παρατείνει την επιβίωση;
Ξεχνούν ότι η αποτελεσματικότητα των τυπικών θεραπειών για τον καρκίνο του προστάτη, όπως η χημειοθεραπεία και ο αποκλεισμός των ορμονών, διατηρείται μόνο με συνεχή εφαρμογή. Μόλις διακοπεί η θεραπεία, σταματήσουν οι αντικαρκινικές επιδράσεις και ο καρκίνος συνεχίζει να αναπτύσσεται.
Το ανοσοποιητικό σύστημα, από την άλλη πλευρά, μόλις ενεργοποιηθεί, έχει μια επίμονη συνεχιζόμενη επίδραση. Επομένως, ακόμη και αν η Provenge προκαλεί μόνο μια ελάχιστη επιβράδυνση στην εξέλιξη της νόσου, δεδομένου ότι η επίδραση είναι συνεχής, υπάρχει σωρευτική επίδραση στο υπόλοιπο της ζωής του ασθενούς. Και όσο περισσότερο ζει ένας άνθρωπος, τόσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος του οφέλους.
Παρακολούθηση μεταστάσεων καρκίνου
Με βάση τα στοιχεία που παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα, λογικά καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το Provenge θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως σε κάθε άνθρωπο που έχει διαγνωσθεί με κλινικά σημαντικό καρκίνο του προστάτη . Δυστυχώς, οι ασφαλιστικές εταιρείες καλύπτουν μόνο τη θεραπεία Provenge μετά την ανάπτυξη ανθεκτικών ορμονών (Lupron) και μεταστάσεων καρκίνου. Δεδομένου ότι στις περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζεται ανθεκτικότητα στις ορμόνες πριν από τις μεταστάσεις, οι άνδρες με υποτροπιάζον καρκίνο του προστάτη που ελέγχουν το PSA τους με το Lupron θα πρέπει να είναι επιφυλακτικοί για οποιαδήποτε αύξηση του PSA. Η ανθεκτικότητα των ορμονών ορίζεται ως αύξηση του PSA ενώ για το Lupron ή οποιοδήποτε φάρμακο τύπου Lupron.
Στην πρώτη ένδειξη ότι το PSA αρχίζει να αυξάνεται, οι άνδρες θα πρέπει να αρχίσουν μια σθεναρή αναζήτηση για μεταστάσεις. Σήμερα, οι σαρώσεις PET είναι ο καλύτερος τρόπος για να βρείτε μεταστάσεις, ενώ το PSA είναι ακόμα σε σχετικά χαμηλό εύρος, δηλαδή κάτω από δύο. Υπάρχει μια ποικιλία διαφορετικών τύπων σαρώσεων ΡΕΤ για να εξετασθεί η χρήση: F18 οστικές σαρώσεις, Axumin, C11 οξική, C11 χολίνη ή Gallium68 PSMA. Εάν αυτές οι σαρώσεις δεν καταφέρουν να ανιχνεύσουν αρχικά την μεταστατική νόσο, θα πρέπει να επαναλαμβάνονται τουλάχιστον κάθε έξι μήνες έως ότου εντοπιστεί η μεταστατική νόσος, μετά την οποία θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως η Provenge.
Ένας άλλος τύπος ανοσοθεραπείας
Τα τελευταία 30 χρόνια, πολλές απόπειρες αφοπλισμού του ανοσοποιητικού συστήματος απέτυχαν. Αρχίζουμε να μαθαίνουμε ότι αυτές οι αποτυχίες οφείλονται σε υπερβολική δραστηριότητα της ρυθμιστικής συνιστώσας του ανοσοποιητικού συστήματος. Κάθε φορά που το σώμα παράγει οποιαδήποτε νέα ανοσοποιητική δραστηριότητα, η ίδια η δραστηριότητα διεγείρει την αυτορρύθμιση για να καταστείλει την ανοδική αντίδραση. Αυτό αποτρέπει την ανάπτυξη καταστροφικών ανοσολογικών ασθενειών όπως ο λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή η πολλαπλή σκλήρυνση.
Τώρα οι ερευνητές έχουν μάθει ότι τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται αυτήν την ρυθμιστική συνιστώσα του ανοσοποιητικού συστήματος κατασκευάζοντας ανοσοκατασταλτικές ορμόνες. Αυτές οι ορμόνες χαλαρώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα για ύπνο, επιτρέποντας έτσι στα καρκινικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται διατηρώντας τα κύτταρα Τ του δολοφόνου στον κόλπο. Τα ρυθμιστικά κύτταρα, τα κύτταρα Treg, κατά κάποιον τρόπο "έχουν απαχθεί" και χρησιμοποιούνται ως ασπίδα για να μειώσουν την αντικαρκινική δραστηριότητα του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Αυτή η αδυναμία του ανοσοποιητικού συστήματος να επιτεθεί στον καρκίνο δεν οφείλεται σε ανοσοποιητική αδυναμία. μάλλον, είναι η ανοσοκαταστολή από την αυξημένη ρυθμιστική δραστηριότητα που υποκινείται από τα καρκινικά κύτταρα. Με αυτή τη νέα κατανόηση, συγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν σχεδιαστεί για να αντισταθμίσουν αυτό το πρόβλημα.
Ο Yervoy είναι ένα τέτοιο φάρμακο, το οποίο είναι εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία του μελανώματος. Ο Yervoy λειτουργεί μέσω του αποκλεισμού του CTLA-4, ενός ρυθμιστικού "διακόπτη" στην επιφάνεια των κυττάρων Treg. Όταν ο διακόπτης αυτός είναι "ενεργοποιημένος", η ρυθμιστική δραστηριότητα αυξάνεται και το ανοσοποιητικό σύστημα καταστέλλεται. Όταν ο Yervoy διακόπτει το CTLA-4 "εκτός", η ανασταλτική δράση των κυττάρων Treg καταστέλλεται και το καθαρό αποτέλεσμα είναι ενισχυμένη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η αρχική έρευνα που αξιολογεί τον Yervoy σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη δείχνει υπόσχεση, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με ακτινοβολία (βλ. Παρακάτω). Ωστόσο, πιο πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι ένα άλλο ρυθμιστικό φάρμακο που αποκλείει το φάρμακο, το Keytruda, μπορεί να λειτουργήσει καλύτερα.
Η Keytruda αποκλείει έναν άλλο ρυθμιστικό διακόπτη που ονομάζεται PD-1. Προκαταρκτικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υποδηλώνουν ότι το Keytruda μπορεί να προκαλέσει μεγαλύτερη αντικαρκινική επίδραση από τον Yervoy και να προκαλέσει λιγότερες παρενέργειες στην εκκίνηση. Εάν επιβεβαιωθούν αυτά τα προκαταρκτικά ευρήματα με το Keytruda, η συνδυασμένη θεραπεία με Keytruda plus Provenge μπορεί να είναι ένας καλός τρόπος για την περαιτέρω ενίσχυση της αντικαρκινικής δραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η Αποκωδικοποιητική Επίδραση
Η ακτινοβολία, που κατευθύνεται σε μεταστατικό όγκο που ανιχνεύεται από τη σάρωση, είναι ένας άλλος πιθανός τρόπος για την τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται Abscopal. Όταν μια δέσμη ακτινοβολίας καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος προσεγγίζουν τον νεογέννητο όγκο και απομακρύνουν τα κυτταρικά υπολείμματα που απομένουν. Το αποτέλεσμα της απορρόφησης αποτελείται συνεπώς από ανοσοκύτταρα που αναγνωρίζουν πρώτα μόρια ειδικά για τον όγκο στα νεοπλασματικά νεοπλασματικά κύτταρα και στη συνέχεια κυνηγούν τα καρκινικά κύτταρα σε άλλα μέρη του σώματος χρησιμοποιώντας τα ίδια μόρια ειδικά για τον όγκο ως στόχους.
Υπάρχουν πολλές ελκυστικές απόψεις για την ανοσοθεραπεία που προκαλείται από ακτινοβολία:
- Όταν χορηγούνται επιλεκτικά και επιδέξια, ουσιαστικά δεν υπάρχουν παρενέργειες.
- Η θεραπεία καλύπτεται από όλες τις μορφές ασφάλισης.
- Η ακτινοβολία είναι συνήθως αρκετά ισχυρή ώστε να εξαλείψει τον όγκο που στοχεύει.
- Είναι εύκολο να συνδυάσετε την ακτινοβολία με Provenge, Keytruda ή και τα δύο.
Ένα Word Από
Η κατανόηση της ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη εξελίσσεται γρήγορα, αλλά είναι ακόμη στα σπάργανα. Ωστόσο, είναι συναρπαστικό να συνειδητοποιήσουμε ότι διαθέτουμε ήδη αρκετά αποτελεσματικά εργαλεία. Η πρόκληση που πρέπει να προχωρήσουμε είναι να μάθουμε πώς αυτά τα νέα εργαλεία μπορούν να χρησιμοποιηθούν με τον καλύτερο τρόπο είτε από μόνοι τους είτε σε συνδυασμό μεταξύ τους. Κρατήστε μια ανοιχτή συνομιλία με το γιατρό σας σχετικά με τις επιλογές ανοσοθεραπείας για να διαπιστώσετε αν είναι σωστές για σας.
> Πηγές:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-Τ: Αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο-ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη." In Drug Management of Cancer του προστάτη , σελ. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, Ε. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles Η. Redfern et αϊ. "Ανοσοθεραπεία Sipuleucel-T για καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον καρκίνο". New England Journal of Medicine 363, αρ. 5 (2010): 411-422.
Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha Α. Emens, Janis M. Taube και Suzanne L. Topalian. "Ανταγωνιστές της PD-1 και PD-L1 στη θεραπεία του καρκίνου". Σε σεμινάρια στην ογκολογία , νοΙ. 42, όχι. 4, σελ. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Σαμπρίνα Γιάναντιλι, Κριστίνα Ναζάρι, Τζούλια Κολάλατι και Αλεξάντρο Σισάρρα. "Μια προοπτική της ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη." Καρκίνος 8, αρ. 7 (2016): 64.