Εμπαφλφλοζίνη για την αποτυχία του διαβητικού νεφρού

Είναι η Εμπαγλιφλοζίνη η διάσημη διαβητικοί με νεφροπάθεια που περίμεναν

Όταν πρόκειται για τη θεραπεία της διαβητικής νεφρικής νόσου και τη μείωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας (που απαιτεί αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού ), δεν ακούμε καθημερινά φάρμακα που δικαιολογούν όρους όπως "Άγιο Δισκοπότηρο", " " , κλπ. Λοιπόν, θα μπορούσαμε πραγματικά να είμαστε σε μία από τις σπάνιες στιγμές στην ιατρική, όπου ένα φάρμακο έχει δείξει αποτελέσματα αρκετά ελπιδοφόρα για να δικαιολογήσουν αυτές τις ετικέτες.

Υπάρχει ένα φάρμακο για τον έλεγχο του διαβήτη, κάτι που ονομάζεται empagliflozin (επίσης γνωστό με το εμπορικό σήμα του, Jardiance). Ωστόσο, προκειμένου να κατανοηθεί ο πιθανός ρόλος της empagliflozin στην πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε λίγο ιστορικό.

Γιατί ο διαβήτης είναι τόσο καταστροφικός για τους νεφρούς

Ο σακχαρώδης διαβήτης υποφέρει από τον μεγαλύτερο λόγο για τη νόσο των νεφρών και την νεφρική ανεπάρκεια στον μεγαλύτερο μέρος του ανεπτυγμένου κόσμου. Ο επιπολασμός της εξακολουθεί να αυξάνεται, ενώ οι συνέπειές της εξακολουθούν να αποτελούν εφιάλτη δημόσιας υγείας. Είναι μια σιωπηλή ασθένεια, πολύ εύκολο να αγνοηθεί μέχρι ο ασθενής να αρχίσει να αναπτύσσει επιπλοκές.

Οι νεφροί δεν είναι τα μόνα όργανα που καταστρέφονται από αυτή την ασθένεια. Δεδομένου ότι ο διαβήτης βλάπτει τα αιμοφόρα αγγεία, τεχνικά, κάθε όργανο είναι δίκαιο παιχνίδι. Ανάλογα με το μέγεθος των εμπλεκόμενων αιμοφόρων αγγείων, η ασθένεια αιμοφόρων αγγείων που προκαλείται από διαβήτη έχει παραδοσιακά χωριστεί σε μικροαγγειακές (π.χ.

διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια στους οφθαλμούς, νεφρική νόσο ή διαβητική νεφροπάθεια κ.λπ.) και μακροαγγειακές επιπλοκές (π.χ., στεφανιαία νόσο που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο καρδιακών προσβολών, εγκεφαλοαγγειακή νόσος στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου αυξάνοντας τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κ.λπ.).

Με βάση τα παραπάνω, είναι κατανοητό ότι κάθε φορά που γίνεται μια σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της διαχείρισης του διαβήτη, ο κόσμος δίνει προσοχή.

Οι γιατροί και οι ασθενείς περιμένουν καλά νέα με την ανάσα. Το νέο φάρμακο πρόκειται να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με το διαβήτη; Τι γίνεται με καρδιακές προσβολές ή εγκεφαλικά επεισόδια Ίσως να μειωθεί ο κίνδυνος διαβητικής νεφρικής ανεπάρκειας;

Ή, όπως συμβαίνει συχνά , θα ήταν όλα ένα απογοητευτικό συμπέρασμα, όπου ο βελτιωμένος έλεγχος του διαβήτη δεν μεταφράζεται σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα για τους ασθενείς; Στην πραγματικότητα, υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου / ασθένειας με ορισμένα φάρμακα για διαβήτη. Λόγω αυτής της φαινομενικής διχοτόμησης, η FDA απαιτεί τώρα από όλους τους νέους κατασκευαστές διαβητικών φαρμάκων από το στόμα να αποδείξουν ότι τα νέα φάρμακά τους δεν θα επιδεινώσουν τον κίνδυνο καρδιακής και αγγειακής νόσου.

Θα μπορούσαν τα νέα φάρμακα να βελτιώσουν τον διαβήτη και τη σχετική νόσος των νεφρών;

Την περασμένη δεκαετία έχουν δει ορισμένες εντελώς νέες κατηγορίες φαρμάκων που έχουν εγκριθεί για τον έλεγχο του διαβήτη. Μερικά παραδείγματα είναι:

• Οι αγωνιστές GLP-1 αυξάνουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας
• Οι αναστολείς DPP-4 παρατείνουν τη δράση του GLP-1 και ως εκ τούτου οδηγούν έμμεσα στην ίδια δράση όπως παραπάνω
• Οι αναστολείς SGLT-2 παρεμποδίζουν την επαναρρόφηση της γλυκόζης (ζάχαρης) στους νεφρούς. Αυτά τα φάρμακα είναι το επίκεντρο της συζήτησής μου σε αυτό το άρθρο

Πώς παρεμποδίζουν το Dd SGLT-2 αναστολείς του νεφρού;

Το SGLT αντιπροσωπεύει τον μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης.

Για να το θέσουμε απλά, είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη μεταφορά δύο ειδών ουσιών μέσα στο νεφρό, από τα ούρα σε αίμα. Ένα από αυτά είναι το νάτριο, και το άλλο είναι η γλυκόζη που ουσιαστικά "γουρουνάκι" στη μεταφορά του νατρίου. Ο αριθμός "2" αναφέρεται στον συγκεκριμένο τύπο πρωτεΐνης που βρίσκεται στο σύστημα αποστράγγισης των νεφρών, ένα τμήμα που ονομάζεται "εγγύς σωληνίσκος". Υπάρχει επίσης ένα SGLT-1 αλλά αυτό είναι υπεύθυνο μόνο για ένα μικρό κλάσμα αυτής της μεταφοράς).

Ένα υπόβαθρο στη μοριακή βιολογία είναι χρήσιμο για να κατανοήσουμε γιατί η ενδοκρινολογία και το σύμπαν νεφρολογίας πηγαίνουν gaga πάνω από αυτά τα νέα φάρμακα, τους αναστολείς SGLT-2.

Τώρα που γνωρίζουμε ποιος είναι ο ρόλος του SGLT-2, ίσως είναι λίγο πιο εύκολο να καταλάβουμε τι θα συνέβαινε εάν επρόκειτο να «εμποδίσετε» τη δράση αυτής της πρωτεΐνης . Ο νεφρός δεν θα ήταν πλέον σε θέση να απορροφήσει τη γλυκόζη που είχε ήδη φιλτραριστεί στα ούρα (κάτι που συμβαίνει συνήθως) και ουσιαστικά ανακατεύει τη ζάχαρη / γλυκόζη σε όλη τη διαδρομή στην τουαλέτα . Αυτό σημαίνει λιγότερη γλυκόζη που διατηρείται στο αίμα σας και ίσως καλύτερος έλεγχος του διαβήτη.

Το φάρμακο που συζητείται σε αυτό το άρθρο είναι κάτι που ονομάζεται empagliflozin (Jardiance), ένας αναστολέας SGLT-2 εγκεκριμένος από τον FDA για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Ενώ μερικά από τα νεότερα φάρμακα για το διαβήτη συνοδεύτηκαν από το κηλιδωμένο μάρκετινγκ που εξαιρεί τα οφέλη τους, πολλές δοκιμές απέτυχαν να παρουσιάσουν μειωμένο κίνδυνο σκληρών κλινικών αποτελεσμάτων (όπως βελτίωση καρδιακής προσβολής ή κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου) με αυτά τα νέα φάρμακα σε σύγκριση με τα παραδοσιακά φάρμακα για τον έλεγχο του διαβήτη. Για μια αλλαγή όμως, όταν ένα νέο φάρμακο δείχνει πραγματικά ισχυρή υπόσχεση για μείωση των καρδιακών προσβολών, των εγκεφαλικών επεισοδίων ή της νεφρικής ανεπάρκειας, είναι αναπόφευκτα το κέντρο της προσοχής.

Παραδοσιακή θεραπεία της νόσου του διαβήτη των νεφρών

Δυστυχώς, για τις τελευταίες δύο δεκαετίες, δεν έχουμε κάνει σημαντικά βήματα για τη βελτίωση της θεραπείας των ασθενών με διαβητική νεφρική νόσο. Το ισχύον πρότυπο θεραπείας βασικά βασίζεται σε γενικές παρεμβάσεις, όπως ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης ή η μείωση της απώλειας πρωτεϊνών στα ούρα (χρησιμοποιώντας φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς ACE ή αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης). Μπορούμε να συνδυάσουμε αυτές τις παρεμβάσεις με άλλους στόχους, όπως την αύξηση των επιπέδων αλκαλίων στο αίμα, τον καλό έλεγχο του διαβήτη και τη μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις αυτές οι παρεμβάσεις μπορεί να μην είναι αρκετές για να κάνουν μια σημαντική διαφορά στις πιθανότητες ενός ασθενούς να αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια.

Θα μπορούσε να Empagliflozin να είναι η θεραπεία θαύματος για τη διαβητική νεφροπάθεια;

Υπάρχουν λόγοι να πιστεύουμε ότι η empagliflozin μπορεί να σπάσει την απογοητευτική "θεραπευτική αδράνεια" των τελευταίων είκοσι χρόνων. Η εμαγλυφλοζίνη έσπασε για πρώτη φορά στη σκηνή διαχείρισης του διαβήτη στα τέλη του 2015, όταν τα αποτελέσματα της επονομαζόμενης μελέτης EMPA-REG έδειξαν ότι είχε σημαντική επίδραση στη μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου, των καρδιακών προσβολών και των εγκεφαλικών επεισοδίων. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν αργότερα στην New England Journal of Medicine.

Η ίδια η μελέτη ήταν μια τεράστια δοκιμή στην οποία συμμετείχαν πάνω από 7000 διαβητικοί ασθενείς σε 42 χώρες σε πολλά κέντρα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι πάνω από το 80% των συμμετεχόντων ήταν ήδη σε πρότυπη θεραπεία για διαβητική νεφροπάθεια (με ποσοστό άνω του 80% να είναι σε αναστολείς ΜΕΑ ή αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης). Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις. Το μέγεθος της δοκιμής ήταν ένας από τους παράγοντες που προσδίδουν αξιοπιστία στα συμπεράσματά της.

Δεδομένων αυτών των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων, πραγματοποιήθηκε περαιτέρω ανάλυση των επιδράσεων της ενεφαλιφλοζίνης στο ρυθμό ανάπτυξης και στην επιδείνωση της νεφροπάθειας. Αυτό οδήγησε σε ένα δεύτερο άρθρο που δημοσιεύθηκε τον Ιούνιο του 2016, το οποίο επικεντρώθηκε σε αυτό που κάνει το φάρμακο στα νεφρά. Συγκεκριμένα, η ανάλυση εξέτασε έναν βαθμό επιδείνωσης της λειτουργίας των νεφρών (σε ασθενείς που δεν συμμετείχαν στο φάρμακο). Αυτό έγινε με μέτρηση της επιδείνωσης της στάθμης της κρεατινίνης ή της απώλειας πρωτεϊνών στα ούρα. Τα τελικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και οι οποίοι παίρνουν ενταφλφλοζίνη (που προστίθεται στη «βασική φροντίδα») θα μπορούσαν ίσως να παρατηρήσουν μια σημαντικά βραδύτερη μείωση της λειτουργίας των νεφρών από ό, τι εκείνοι που δεν το κάνουν. Οι ασθενείς που λάμβαναν αυτό το φάρμακο είχαν επίσης καλύτερο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, καθώς και χαμηλότερη αρτηριακή πίεση, περιφέρεια μέσης, βάρος και επίπεδα ουρικού οξέος.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αναπάντητες ερωτήσεις

Οποτεδήποτε ένα φάρμακο ονομάζεται "παιχνίδι αλλαγής", είναι συνήθως μια καλή ιδέα να βγείτε πίσω και να κοιτάξετε με μια υγιή δόση επιστημονικού σκεπτικισμού. Να κάνετε ερωτήσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητά του, ίσως; Ακολουθούν μερικές ερωτήσεις που πρέπει ακόμη να απαντηθούν αξιόπιστα αυτή τη στιγμή:

• Υπάρχει κάτι πραγματικά μοναδικό για την empagliflozin; Θα μπορούσαμε να δούμε τα ίδια οφέλη από άλλα φάρμακα που ανήκουν στην ίδια κατηγορία φαρμάκων (αναστολείς SGLT-2, π.χ., καναγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη);
• Είναι τα υποτιθέμενα οφέλη πραγματικά αποτέλεσμα χαμηλότερης αρτηριακής πίεσης ή βάρους, που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ερμαγλοφλοζίνη;
• Θα μπορούσε ο καλύτερος έλεγχος του σακχάρου στο αίμα να εξηγήσει την υπεροχή της ενεφλουφλοζίνης;

Τα παραπάνω ζητήματα δημιουργούν ένα φάσμα υπερβολικών υποσχέσεων και διαφημίσεων. Τι γίνεται αν μπορούσαμε να πυροβολήσουμε για καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα / έλεγχο της αρτηριακής πίεσης χρησιμοποιώντας τα υπάρχοντα φάρμακα και τις προσαρμογές του τρόπου ζωής (σκεφτείτε κάτι σαν μετφορμίνη + λισινοπρίλη + δίαιτα / άσκηση) ; Θα μας έδινε το ίδιο κτύπημα για το buck, ίσως με πολύ χαμηλότερο κόστος; Αυτά και άλλα ερωτήματα θα αποτελέσουν αντικείμενο έρευνας για τα επόμενα χρόνια.

Τέλος, λάβετε υπόψη τις ανεπιθύμητες ενέργειες της empagliflozin που αναφέρθηκαν στη δοκιμή, μερικές από τις οποίες ήταν:

• Γεννητικές λοιμώξεις
• Ουροπεξία
• Ενώ η μελέτη empagliflozin δεν ανέφερε κάτι τέτοιο, ο FDA εξέδωσε πρόσφατα μια προειδοποίηση σχετικά με τον κίνδυνο νεφρικής βλάβης από τη χρήση των "ξαδέλφων του" (καναγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη)

Το Μήνυμα Take-Home για τον Ασθενή

1. Τα αποτελέσματα αυτών των δύο δοκιμών (σχετικά με τις επιδράσεις της ενταφλφλοζίνης στον κίνδυνο καρδιακής, αγγειακής και νεφρικής νόσου) που δημοσιεύθηκαν μέσα σε ένα διάστημα λίγων μηνών είναι αναμφισβήτητα εντυπωσιακά, αλλά πιθανόν θα χρειαστούν μελλοντική επαλήθευση.
2. Οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η ενεφλοφλοζίνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρδιακών προσβολών, εγκεφαλικών επεισοδίων και θανάτου όταν προστεθεί στην πρότυπη αντιμετώπιση του διαβήτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις.
3. Η εμαγλυφλοζίνη μπορεί να επιβραδύνει την συχνά αναπόφευκτη μείωση της λειτουργίας των νεφρών που παρατηρείται στους διαβητικούς υψηλού κινδύνου. Εξακολουθούμε να μην γνωρίζουμε πλήρως εάν αυτό οφείλεται σε προστατευτικό αποτέλεσμα στο νεφρό πέρα ​​από τον έλεγχο γλυκαιμικού (σακχάρου).
4. Εάν τα αποτελέσματα αποδειχθούν σε περαιτέρω δοκιμές, ίσως για πρώτη φορά ίσως να είμαστε σε θέση να προχωρήσουμε σε γενικές παρεμβάσεις που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας (όπως η αρτηριακή πίεση και ο έλεγχος της ζάχαρης). Αυτό θα μπορούσε να προσφέρει στους ασθενείς κάτι που μπορεί να μειώσει ρεαλιστικά την πιθανότητα να καταλήξουν σε αιμοκάθαρση.

Ας ελπίσουμε ότι αυτές οι νέες εξελίξεις / ανακαλύψεις δεν είναι απλώς μια περίπτωση "τύχης αρχαρίων", όπως συνέβη και με άλλα φάρμακα για διαβητική νεφροπάθεια στο παρελθόν (Bardoxolone είναι ένα παράδειγμα). Από τη δημοσίευση των δύο δοκιμών, έχω δει έναν απογοητευτικό αριθμό μη ισορροπημένων άρθρων στο λαϊκό Τύπο που συνορεύει με την υπερβολή. Ένα απόσπασμα από ένα σύνταγμα που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine (το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκαν οι αρχικές μελέτες) απομακρύνει την ουσία όσων γνωρίζουμε μέχρι τώρα:

... "παραμένουμε με διαφορές που φαίνονται ενθαρρυντικές, όμως δεν είναι« εγχώρια »σε σχέση με τη διαχείριση του διαβήτη. Τα επόμενα χρόνια, δοκιμές ελεγχόμενης και συγκριτικής αποτελεσματικότητας που συνδυάζουν ομοιόμορφα νεότερους παράγοντες με παλαιότερους παράγοντες μπορεί να βοηθήσουν οριοθετούν ένα ακόμα αποτελεσματικότερο θεραπευτικό σχέδιο για τα εκατομμύρια των ανθρώπων που έχουν διαβήτη τύπου 2 που πλήττονται από τη ζωή τους ».

> Πηγές:

> Εμπαγλιφλοζίνη και εξέλιξη της νόσου των νεφρών σε διαβήτη τύπου 2. Wanner C, et αϊ. EMPA-REG OUTCOME ερευνητές. N Engl J Med. 2016 Ιούνιος 14

> Εμπαφλφλοζίνη, καρδιαγγειακά αποτελέσματα και θνησιμότητα στον διαβήτη τύπου 2. Zinman Β, et αϊ. EMPA-REG OUTCOME Investigators.N Engl J Med.2015 Nov 26