Οι αναστολείς PCSK9 δείχνουν υπόσχεση, αλλά χρειαζόμαστε πολύ περισσότερες πληροφορίες
Μια νέα κατηγορία φαρμάκων κατά της χοληστερόλης - οι αναστολείς PCSK9 - δημιουργεί πολλά προβλήματα στο κοινό της καρδιολογίας και διάφορες αναφορές δείχνουν ότι αυτά τα νέα φάρμακα μπορεί να είναι μια μεγάλη εναλλακτική λύση για τους ασθενείς που αντιμετωπίζουν δυσκολία στην λήψη στατινών . Οι πρώτοι δύο αναστολείς PCSK9-Repatha (evolucumab) και Praluent (alirocumab) εγκρίθηκαν για χρήση το 2015.
Τα φάρμακα αναστολέα PCSK9 μπορούν πράγματι να αποτελέσουν μια σημαντική εξέλιξη στην μείωση της χοληστερόλης.
Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητά τους δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί πλήρως. Αυτό, και το πολύ υψηλό κόστος τους, αφήνει τους περισσότερους γιατρούς ακόμα αβέβαιους σήμερα για τη σωστή τους θέση στην κλινική ιατρική.
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς PCSK9;
Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν τον ρυθμιστή χοληστερόλης που ονομάζεται "προπρωτεϊνη κονβερτάση σουμπτιλισίνη / κεξίνη 9" (PCSK9) στο ήπαρ. Η επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων περιέχει υποδοχείς LDL, οι οποίοι δεσμεύουν τα κυκλοφορούντα σωματίδια LDL (που περιέχουν LDL χοληστερόλη ) και τα αφαιρούν από το αίμα. Τόσο τα σωματίδια LDL όσο και οι υποδοχείς LDL μεταφέρονται στη συνέχεια στα κύτταρα του ήπατος, όπου τα σωματίδια LDL διασπώνται. Οι υποδοχείς LDL επιστρέφουν στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, όπου μπορούν να "παγιδεύσουν" περισσότερα σωματίδια LDL.
Το PCSK9 είναι μια ρυθμιστική πρωτεΐνη που επίσης δεσμεύεται με υποδοχείς LDL. Οι υποδοχείς LDL που δεσμεύονται από το PCSK9 δεν ανακυκλώνονται πίσω στην κυτταρική επιφάνεια, αλλά αντίθετα διασπώνται μέσα στο κύτταρο.
Ως εκ τούτου, το PCSK9 περιορίζει την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει τη χοληστερόλη LDL από την κυκλοφορία του αίματος. Αναστέλλοντας το PCSK9, αυτά τα νέα φάρμακα βελτιώνουν αποτελεσματικά την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει την LDL χοληστερόλη και μειώνουν τα επίπεδα LDL στο αίμα.
Όταν ένας αναστολέας PCSK9 προστίθεται σε θεραπείες με υψηλή δόση στατίνης, τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης οδηγούνται συνήθως κάτω από 50 mg / dL και συχνά σε 25 mg / dL ή λιγότερο.
Οι αναστολείς PCSK9
Όταν η ρυθμιστική πρωτεΐνη PCSK9 ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 2000, οι επιστήμονες αναγνώρισαν αμέσως ότι η αναστολή αυτής της πρωτεΐνης θα πρέπει να έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένα επίπεδα LDL χοληστερόλης. Οι εταιρείες φαρμάκων ξεκίνησαν αμέσως σε αγώνα για την ανάπτυξη αναστολέων PCSK9.
Είναι αξιοσημείωτο ότι δύο από αυτά τα φάρμακα έχουν ήδη αναπτυχθεί και δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές: evolucumab (Repatha, που αναπτύχθηκε από την Amgen) και alirocumab (Praluent, που αναπτύχθηκε από Sanofi και Regeneron). Και τα δύο αυτά φάρμακα είναι μονοκλωνικά αντισώματα , σχεδιασμένα να έχουν αποτέλεσμα μόνο στο PCSK9, και (θεωρητικά, τουλάχιστον) πουθενά αλλού. Και οι δύο χορηγούνται με υποδόρια ένεση (όπως θεραπεία με ινσουλίνη) και χορηγούνται μία φορά ή δύο φορές το μήνα.
Κλινικές δοκιμές με αναστολείς PCSK9
Πρώτες κλινικές δοκιμές διεξήχθησαν με το evolucumab (δοκιμές OSLER) και με το alirocumab (δοκιμές ODYSSEY), που σχεδιάστηκαν για να εκτιμήσουν την ασφάλεια και την ανεκτικότητα αυτών των νέων φαρμάκων.
Σε αυτές τις μελέτες, περισσότεροι από 4500 ασθενείς, των οποίων τα επίπεδα χοληστερόλης είχαν αποδειχθεί δύσκολη για θεραπεία, έλαβαν το ένα ή το άλλο από αυτά τα φάρμακα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε έναν αναστολέα PCSK9 μαζί με ένα φάρμακο στατίνης ή ένα μόνο φάρμακο στατίνης . Σημειώστε ότι δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με τον αναστολέα PCSK9.
Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν στατίνες.
Τα αποτελέσματα σε όλες αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοια - η χοληστερόλη LDL μειώθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αναστολέα PCSK9 κατά περίπου 60 τοις εκατό, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου που έλαβαν μόνο μία στατίνη. Αυτές οι πρώτες δοκιμές δεν σχεδιάστηκαν ειδικά για τη μέτρηση των βελτιώσεων των καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων, αλλά τα παρατηρούμενα αποτελέσματα σε ανθρώπους τυχαιοποιημένους να λάβουν αναστολέα PCSK9 φαίνονταν πολλά υποσχόμενοι.
Στα τέλη του 2016, η μελέτη GLAGOV έδειξε ότι σε 968 άτομα με στεφανιαία νόσο (CAD) που τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία είτε με το evolocumab συν μια στατίνη είτε με μία στατίνη μόνο, όσοι έλαβαν evolocumab εμφάνισαν (κατά μέσο όρο) μείωση κατά 1% των αθηροσκληρωτικών πλακών τους - ένα αρκετά ευνοϊκό αποτέλεσμα.
Η πρώτη μείζων μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση κλινικών αποτελεσμάτων σε έναν αναστολέα PCSK9, τη μελέτη FOURIER, δημοσιεύθηκε στις αρχές του 2017. Αυτή η μεγάλη μελέτη εντάχθηκε σε περισσότερους από 27.000 ανθρώπους με CAD και τους τυχαιοποιήθηκε εκ νέου για να λάβουν το evolocumab συν μια στατίνη έναντι μόνο μιας στατίνης. Μετά από έναν μέσο χρόνο παρακολούθησης 22 μηνών, τα κλινικά αποτελέσματα στην ομάδα του evolocumab βελτιώθηκαν σημαντικά από στατιστικής απόψεως, αν και σε μέτρια έκταση. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος καρδιακής προσβολής μειώθηκε κατά 1,5%, ο κίνδυνος να απαιτηθεί διηθητική ιατρική θεραπεία επίσης κατά 1,5% και ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 0,4%. Η επίπτωση του θανάτου δεν μειώθηκε σημαντικά. Ενώ είναι πιθανό ότι το μέγεθος του κλινικού οφέλους θα βελτιωθεί με μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης, η τεκμηρίωση με βεβαιότητα ότι αυτό συμβαίνει θα διαρκέσει μερικά ακόμη χρόνια.
Παρενέργειες με αναστολείς PCSK9
Σε κλινικές μελέτες με αναστολείς PCSK9, η πλειοψηφία των ασθενών είχε τουλάχιστον ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες - κυρίως δερματικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλάμβαναν επίσης μυϊκούς πόνους (παρόμοιες με τις παρενέργειες των στατινών ) και νευρογνωστικά προβλήματα και εξασθένιση της μνήμης). Στις αρχικές μελέτες, αυτή η τελευταία παρενέργεια παρατηρήθηκε σε περίπου 1 τοις εκατό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε έναν αναστολέα PCSK9.
Η συχνότητα των γνωστικών προβλημάτων , αν και είναι χαμηλή, έχει προκαλέσει ορισμένες σημαίες. Σε μια υπο-μελέτη της μελέτης FOURIER, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην γνωστική λειτουργία μεταξύ των ατόμων που έλαβαν evolocumab συν μια στατίνη, σε σύγκριση με άτομα που έλαβαν μόνο μία στατίνη. Ωστόσο, τίθεται το ερώτημα εάν η οδήγηση των επιπέδων χοληστερόλης σε πολύ χαμηλά επίπεδα για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της γνωσιακής παρακμής, όποια και αν είναι τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το σκοπό αυτό. Και πάλι, είναι απαραίτητη μια πιο μακροπρόθεσμη παρακολούθηση προκειμένου να υπάρξει καλύτερη αντιμετώπιση του σημαντικού αυτού ζητήματος.
Αναστολείς PCSK9 στην προοπτική
Οι αναστολείς PCSK9 μπορεί πράγματι να αποδειχθεί ότι αποτελούν σημαντική εξέλιξη στην αντιμετώπιση της χοληστερόλης και στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, παρά τον ενθουσιασμό που εκφράζουν πολλοί καρδιολόγοι, θα πρέπει να διατηρήσουμε τα πράγματα σε σωστή προοπτική για τώρα.
Πρώτον , ενώ τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα με αυτά τα νέα φάρμακα φαίνεται να βελτιώνονται σημαντικά (σε σχετικά βραχυπρόθεσμες μελέτες), το μέγεθος της βελτίωσης μέχρι στιγμής δεν είναι πολύ μεγάλο. Θα χρειαστεί πιο μακροπρόθεσμη παρακολούθηση για να διαπιστωθεί πόσο ωφελήσουν αυτά τα φάρμακα - και, ειδικότερα, εάν θα εξασφαλίσουν μακροπρόθεσμα οφέλη θνησιμότητας.
Δεύτερον , όπως όλα τα σύγχρονα "σχεδιαστικά φάρμακα" (φάρμακα ειδικά σχεδιασμένα για συγκεκριμένο μοριακό στόχο), οι αναστολείς PCSK9 είναι πολύ, πολύ ακριβοί. Η χρήση τους, τουλάχιστον κατά τα αρχικά έτη, σχεδόν σίγουρα θα περιοριστεί σε άτομα που διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο και των οποίων ο κίνδυνος δεν μπορεί να μειωθεί σημαντικά με στατίνες - όπως τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία .
Τρίτον , ενώ τα φάρμακα αυτά μιλάνε ως υποκατάστατο της θεραπείας με στατίνες, θα πρέπει να σημειώσουμε ότι οι κλινικές δοκιμές μέχρι σήμερα τις έχουν χρησιμοποιήσει επιπρόσθετα στις στατίνες και όχι στις στατίνες. Επομένως, δεν διαθέτουμε πραγματικά κλινικά δεδομένα για να μας πείτε αν μπορεί να αποδειχθούν βιώσιμα υποκατάστατα στατίνης.
Τέταρτον , ενώ το προφίλ ασφάλειας των φαρμάκων PCSK9 μέχρι τώρα φαίνεται πολλά υποσχόμενο, παραμένουν ανοικτά ερωτήματα. ειδικότερα, για το αν η οδήγηση της χοληστερόλης σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αποδειχθεί τουλάχιστον εν μέρει αντιπαραγωγική, ιδίως όσον αφορά τη γνωστική λειτουργία.
> Πηγές:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson Τ, et αϊ. Επίδραση του Evolocumab στην πρόοδο της στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς που έλαβαν στατίνη. Η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier Μ, Krempf Μ, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Alirocumab στη μείωση των λιπιδίων και των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ν Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et αϊ. Evolocumab και κλινικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο. Ν Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Evolocumab στη μείωση των λιπιδίων και των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ν Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Η μείωση της LDL χοληστερόλης είναι καλή, αλλά πώς και σε ποιον; Ν Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.