Venclexta (Venetoclax) για σκληρή για θεραπεία λευχαιμία

Βοηθώντας τα κακοήθη κύτταρα να ακούν σήματα αυτοκαταστροφής

Το CLL είναι ο συνηθέστερος τύπος λευχαιμίας ενηλίκων . Όπως και άλλοι τύποι λευχαιμίας, το CLL είναι κακοήθεια του αίματος και των κυττάρων που σχηματίζουν αίμα. Στην CLL, τα κύτταρα λευχαιμίας συχνά συσσωρεύονται αργά με την πάροδο του χρόνου. Τα άτομα που αναπτύσσουν CLL μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικές εμπειρίες, αλλά συχνά διαγιγνώσκονται και συνεχίζουν να ζουν χωρίς συμπτώματα καθόλου, τουλάχιστον για μερικά χρόνια.

Συνήθως είναι ένας συνηθισμένος αριθμός αίματος που δείχνει υψηλά επίπεδα λεμφοκυττάρων λευκών αιμοσφαιρίων - και όχι συμπτώματα λευχαιμίας - που συμβάλλουν στον ιατρό και τελικά οδηγούν σε μια διάγνωση.

Τύποι

Οι διαφορετικοί τύποι CLL συμπεριφέρονται διαφορετικά. Μερικοί μεγαλώνουν πιο γρήγορα από τους άλλους. Τα κύτταρα λευχαιμίας από ταχύτερα αναπτυσσόμενα και πιο αργά αναπτυσσόμενα είδη CLL μοιάζουν όμοια στην επιφάνεια, αλλά οι εργαστηριακές εξετάσεις μπορούν να βοηθήσουν να πούμε τη διαφορά μεταξύ τους. Για παράδειγμα, τα κύτταρα που περιέχουν χαμηλές ποσότητες πρωτεϊνών που ονομάζονται ZAP-70 και CD38 πιστεύεται ότι αναπτύσσονται πιο αργά, σύμφωνα με την American Cancer Society.

Σε ορισμένες περιπτώσεις CLL, ένα μέρος του χρωμοσώματος 17 χάνεται - και μαζί με αυτό, ένα σημαντικό γονίδιο που ελέγχει την απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) που ονομάζεται p53. Η διαγραφή 17p βρίσκεται στο 3 έως 10% των ανθρώπων που δεν είχαν προηγουμένως θεραπευθεί, αλλά έως και 30 έως 50% των υποτροπιάζοντων ή ανθεκτικών περιπτώσεων. Με άλλα λόγια, η διαγραφή 17p μπορεί να είναι ένας δείκτης πιο δύσκολο να θεραπευτεί CLL.

Στατιστική

Το 2016, θα εκτιμηθούν 4.660 θάνατοι από τη νόσο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Αν και τα συμπτώματα CLL μπορεί να εξαφανιστούν για μια χρονική περίοδο μετά την αρχική θεραπεία, η ασθένεια θεωρείται ανίατη και πολλοί άνθρωποι θα χρειαστούν πρόσθετη θεραπεία, λόγω της επιστροφής των καρκινικών κυττάρων.

Έγκριση για το Venclexta FDA

Το Venclexta (venetoclax) είναι το πρώτο φάρμακο αυτού του είδους που εγκρίνεται - έχει σχεδιαστεί για να βοηθήσει στην αποκατάσταση της ικανότητας του κυττάρου να αυτοκαταστρέφεται (απόπτωση) με αποκλεισμό της πρωτεΐνης BCL-2.

Όπως σημειώνεται παραπάνω, η CLL είναι μια ανίατη ασθένεια και η υποτροπή είναι συνηθισμένη, με ποσοστό έως 30% έως 50% των ατόμων των οποίων η CLL προχώρησε έχοντας τη διαγραφή του 17p, έναν γενετικό δείκτη που σχετίζεται με μια ασθένεια που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί.

Αυτή η έγκριση από το FDA σημαίνει ότι το Venclexta ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με CLL με 17p διαγραφή, όπως ανιχνεύθηκε με εγκεκριμένη από την FDA δοκιμή, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η έγκριση βασίστηκε σε ευρήματα από μια κλινική μελέτη που ονομάζεται M13-982, η οποία έδειξε 80% συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης με το Venclexta.

Σημασία για τους ασθενείς με CLL

"Μέχρι το ήμισυ των ανθρώπων των οποίων η CLL προχώρησε έχουν 17p διαγραφή, ένας γενετικός δείκτης που καθιστά τη νόσο δύσκολο να θεραπευτεί", δήλωσε η Sandra Horning, MD, επικεφαλής ιατρός και επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης Προϊόντων. "Το Venclexta είναι το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο που έχει σχεδιαστεί για να ενεργοποιήσει μια φυσική διαδικασία που βοηθά τα κύτταρα να αυτοκαταστρέφονται και είναι ένας νέος τρόπος για να βοηθήσουμε τους ανθρώπους που έχουν προηγουμένως θεραπευθεί και έχουν αυτήν τη μορφή ασθένειας υψηλού κινδύνου".

Το Venclexta έλαβε την ονομασία θεραπείας κατάβασης από το FDA για τη θεραπεία ατόμων με προηγουμένως υποβληθείσα σε θεραπεία (υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική) CLL με διαγραφή 17p. Η ονομασία Therapy Therapy είναι σχεδιασμένη να επιταχύνει την ανάπτυξη και την αναθεώρηση των φαρμάκων που προορίζονται για τη θεραπεία σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή ασθενειών και να βοηθήσει τους ανθρώπους να έχουν πρόσβαση σε αυτά μέσω έγκρισης του FDA το συντομότερο δυνατό. Η νέα αίτηση φαρμάκων για το Venclexta χορηγήθηκε για την αναθεώρηση της προτεραιότητας, μια ονομασία για φάρμακα που ο FDA έχει αποφασίσει να έχει τη δυνατότητα να προσφέρει σημαντικές βελτιώσεις στη θεραπεία, πρόληψη ή διάγνωση μιας νόσου.

Προφίλ ασφαλείας

Οι πιθανές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με το Venclexta περιλαμβάνουν πνευμονία, χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων με πυρετό, πυρετό, μη φυσιολογική ανοσοαπόκριση που έχει ως αποτέλεσμα χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων , χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων και σύνδρομο λύσης όγκου (TLS). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Venclexta περιλαμβάνουν χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, διάρροια, ναυτία, χαμηλό αριθμό ερυθροκυττάρων, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων και κόπωση. Μια συγκεντρωτική ανάλυση ασφάλειας 240 ασθενών με προηγουμένως υποβληθείσα σε θεραπεία CLL από τρεις κλινικές μελέτες έδειξε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο 43,8% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογούνται με βάση τη σοβαρότητα, ενώ με την αυξανόμενη σοβαρότητα πηγαίνετε από το 1 στο 4. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 ήταν χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων και χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων.

Σύμφωνα με τον Pheobe Starr στο τεύχος Φεβρουαρίου του 2016 για τα «Αμερικάνικα οφέλη για την υγεία και τα φάρμακα», το venetoclax έχει τόσο ισχυρή αντινεοπλασματική δραστηριότητα, που το σύνδρομο λύσης όγκου προέκυψε ως βασική ανησυχία στις προκαταρκτικές μελέτες, ωστόσο αυτό οδήγησε στην AbbVie (έναν από τους χορηγούς της μελέτης) τους ερευνητές να προσαρμόσουν το πρόγραμμα δοσολογίας του venetoclax, ξεκινώντας θεραπεία στα 20 mg ημερησίως και αυξάνοντας τη δόση αργά σε 4 εβδομάδες σε μια δόση στόχου 400 mg ημερησίως. Ο ρυθμός TLS με το νέο χρονοδιάγραμμα δοσολογίας ήταν 6% στην κεντρική δοκιμή, χωρίς κλινικό TLS.

Το πρόγραμμα επιτάχυνσης έγκρισης του FDA επιτρέπει την υπό όρους έγκριση ενός φαρμάκου που καλύπτει μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη για μια σοβαρή πάθηση που βασίζεται σε πρώιμα στοιχεία που υποδηλώνουν κλινικό όφελος. Η ένδειξη αυτή εγκρίνεται με επιταχυμένη έγκριση με βάση το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης. Η συνεχής έγκριση αυτής της ένδειξης μπορεί να εξαρτάται από την επαλήθευση και την περιγραφή του κλινικού οφέλους σε επιβεβαιωτικές δοκιμές.

Venclexta και BCL-2

Το Venclexta είναι ένα μικρό μόριο σχεδιασμένο να συνδέει επιλεκτικά και να αναστέλλει την πρωτεΐνη BCL-2, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο σε μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος - ουσιαστικά η απόπτωση είναι μια κυτταρική σειρά αυτοκαταστροφής. Το Bcl-2 είναι μια αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη. Με την αναστολή της Bcl-2, το Venetoclax, έχει προ-αποπτωτική επίδραση στα καρκινικά κύτταρα - προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Το BCL-2 πήρε το όνομά του από την έρευνα που έγινε πριν από χρόνια στα λεμφώματα Β-κυττάρων . Τα Β-λεμφοκύτταρα ή τα Β-κύτταρα είναι ένας τύπος λευκού αίματος. Οι επιστήμονες έμαθαν ότι οι αλλαγές στα χρωμοσώματα στα Β κύτταρα προκάλεσαν την ενεργοποίηση του γονιδίου Bcl-2, επιτρέποντας στα κύτταρα να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν ως καρκίνος. Από τότε, η συμμετοχή του BCL-2 έχει επίσης ανακαλυφθεί σε έναν αριθμό άλλων καρκίνων. Εκτός από το CLL, το BCL-2 εμπλέκεται στους καρκίνους του μελανώματος, του μαστού, του προστάτη και του πνεύμονα.

Όπως σημειώθηκε παραπάνω, το BCL-2 έχει επίσης συνδέσει καρκινικά κύτταρα που αντιστέκονται στη θεραπεία. Το CLL που παράγει μαζικά πρωτεΐνη BCL-2 έχει συνδεθεί με την αντοχή σε ορισμένα φάρμακα. Πιστεύεται ότι το μπλοκάρισμα του BCL-2 μπορεί να αποκαταστήσει το σύστημα σηματοδότησης που λέει στα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων, την αυτοκαταστροφή.

Το Venclexta αναπτύσσεται από την AbbVie και την Genentech, μέλος του ομίλου Roche. Μαζί, οι εταιρείες δεσμεύονται να πραγματοποιήσουν έρευνες με το Venclexta, το οποίο επί του παρόντος αξιολογείται σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας, ανθεκτικής και μη επεξεργασμένης CLL, μαζί με μελέτες σε αρκετούς άλλους καρκίνους.

Αναδυόμενες Θεραπείες για CLL

Το Venclexta μελετάται επίσης σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση της CLL. Το Venclexta είναι το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο που έχει σχεδιαστεί για την αποκατάσταση της απόπτωσης με την επιλεκτική παρεμπόδιση της πρωτεΐνης BCL-2 και το 10ο νέο φάρμακο της Genentech που εγκρίθηκε τα τελευταία επτά χρόνια.

Μέχρι στιγμής έχουν εγκριθεί 3 νέα φάρμακα από τη FDA για τη θεραπεία ασθενών με CLL, συμπεριλαμβανομένου του αναστολέα κινάσης του Bruton ibrutinib (Imbruvica) , του idelalisib αναστολέα PI3K (Zydelig) και του αντι-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .

Επειδή το Venetoclax έχει διαφορετικό μηχανισμό, έχει τη δυνατότητα να είναι πολύ χρήσιμο σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα CLL που έχουν συμπληρωματικό μηχανισμό δράσης.

Πηγές:

Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου. Τι είναι η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία;

AbbVie Inc. Venclexta συνταγογράφηση πληροφοριών.

Genentech, Inc Genentech Ανακοινώνει FDA επιχορηγήσεις Venclexta ™ ​​(Venetoclax) Επιταχυνόμενη έγκριση για τους ανθρώπους με σκληρά για να θεραπεύσει Τύπος της Χρόνιας Λεμφοκυτταρικής Λευχαιμίας.

> Κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής NCCN στην ογκολογία. Έκδοση 1.2016.

> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et αϊ. Στόχευση του BCL2 με το Venetoclax στην υποτροπιάζουσα χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. N Engl J Med . 2016, 374 (4): 311-22.

> Starr P. Venetoclax παρουσιάζει έντονη δραστηριότητα σε CLL. Αμερικανικά οφέλη για την υγεία και τα ναρκωτικά. 2016, 9 (Spec Issue): 21.