Οι αναστολείς του JAK είναι ταξινομημένοι ως βιολογικά φάρμακα;
Οι αναστολείς JAK (κινάσης Janus) είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας . Ο πρώτος αναστολέας του JAK, το Xeljanz (κιτρικό νάτριο tofacitinib) , εγκρίθηκε από την FDA στις 6 Νοεμβρίου 2012. Άλλοι βρίσκονται σε εξέλιξη. Η εξέλιξη του αναστολέα JAK ως θεραπείας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα ήρθε στα χέρια των προόδων της ανοσολογίας και της μοριακής βιολογίας που οδήγησαν στην ανάπτυξη βιολογικών φαρμάκων .
Ας εξερευνήσουμε το ρόλο των αναστολέων JAK στο ανοσοποιητικό σύστημα και στη διαχείριση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Οι Κυτοκίνες Επεξήχθησαν
Οι περισσότεροι άνθρωποι με ρευματοειδή αρθρίτιδα (και άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες) πιθανότατα δεν ήταν εξοικειωμένοι με τον ιατρικό όρο, κυτοκίνες , πριν από το πρώτο βιολογικό φάρμακο Enbrel (etanercept) , εγκρίθηκε το 1998. Για να κατανοήσουν πώς λειτουργούν τα βιολογικά φάρμακα, πορεία στην ανοσολογία.
Οι ασθενείς έμαθαν ότι οι κυτοκίνες είναι πρωτεΐνες που παράγονται από τα κύτταρα και ότι εμπλέκονται στη ρύθμιση των φλεγμονωδών αποκρίσεων . Οι κυτοκίνες αλληλεπιδρούν με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να ρυθμίζουν την ανταπόκριση του οργανισμού σε ασθένειες και λοιμώξεις - και να μεσολαβούν στις φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες στο σώμα. Οι κυτοκίνες εμπλέκονται επίσης στις μη φυσιολογικές αυτοάνοσες αποκρίσεις. Υπάρχουν αρκετοί διαφορετικοί τύποι κυτοκινών.
Έχουν δημιουργηθεί βιολογικά φάρμακα για να παρεμποδίσουν τη λειτουργία των κυτοκινών (π.χ. αναστολή ή αποκλεισμό του TNF (παράγοντα νέκρωσης όγκου) και αρκετές από τις ιντερλευκίνες (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) το δεύτερο σήμα που απαιτείται για την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και την καταστροφή των Β-κυττάρων .
Ενώ τα διαφορετικά βιολογικά φάρμακα έχουν διαφορετικούς στόχους μέσα στο ανοσοποιητικό σύστημα, ο στόχος είναι ο ίδιος - για να αμβλύνουν τα προφλεγμονώδη μόρια, ελέγχοντας έτσι τις ρευματικές ασθένειες .
Μικρά φάρμακα μορίων για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα
Ένας αναστολέας JAK δεν ταξινομείται ως βιολογικό φάρμακο. Αντ 'αυτού, ταξινομείται ως DMARD μικρού μορίου (αντι-ρευματικό φάρμακο που τροποποιεί τη νόσο).
Ο στόχος ενός αναστολέα JAK είναι η οδός JAK η οποία είναι μια οδός σηματοδότησης που βρίσκεται μέσα στα κύτταρα που έχουν εξέχοντα ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία που σχετίζεται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Συγκεκριμένα, οι JAKs (κινάσες Janus) είναι ενδοκυτταρικά ένζυμα (δηλ. Κυτοπλασμικές πρωτεϊνικές κινάσες τυροσίνης) που μεταδίδουν σήματα από πολλαπλούς υποδοχείς κυτοκίνης στον πυρήνα των κυττάρων.
Υπάρχουν, σύμφωνα με πληροφορίες, πάνω από 500 κινάσες στον ανθρώπινο «κινομό» και χωρίζονται σε οκτώ οικογένειες. Τα JAK είναι στην οικογένεια πρωτεϊνικής κινάσης τυροσίνης - μια οικογένεια που έχει 90 μέλη. Η οικογένεια κινάσης Janus (JAK) περιλαμβάνει τα ΤΥΚ2, JAK1, JAK2 και JAK3.
Μόλις οι ερευνητές συνειδητοποιήσουν τον σημαντικό ρόλο που διαδραματίζουν τα JAK στη σηματοδότηση των κυτοκινών, έγιναν περισσότερο αντικείμενο κλινικών μελετών. Tofacitinib ήταν ο πρώτος αναστολέας του JAK που θα δοκιμαστεί κλινικά και θα εγκριθεί για ρευματοειδή αρθρίτιδα. Tofacitinib, η οποία κατασκευάζεται από την Pfizer, Inc., αναστέλλει τα JAK3 και JAK1 και JAK2 σε μικρότερο βαθμό. Tofacitinib δεν επηρεάζει σημαντικά το TYK2.
Tofacitinib-Ο πρώτος αναστολέας JAK εγκρίθηκε για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα
Το tofacitinib (εμπορικό σήμα Xeljanz) εγκρίθηκε ως θεραπεία για ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη μεθοτρεξάτη .
Το Xeljanz είναι φάρμακο από το στόμα, διαθέσιμο ως χάπι των 5 mg που λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό. Υπάρχει επίσης μια διαθέσιμη δόση 11 mg μία φορά την ημέρα, που ονομάζεται Xeljanz-XR (παρατεταμένη απελευθέρωση). Το Xeljanz μπορεί να λαμβάνεται μόνο του (δηλαδή, χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία), ή μπορεί να συνδυαστεί με μεθοτρεξάτη ή μερικά από τα άλλα μη βιολογικά DMARDs. Το Xeljanz δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με βιολογικά φάρμακα.
Ασφάλεια των φαρμάκων αναστολής του JAK
Δεδομένου ότι αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε σχέση με το Xeljanz (tofacitinib), οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ήταν συγκρίσιμο με τα βιολογικά φάρμακα. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων, πιθανές ανωμαλίες με εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και πιθανότητα ουδετεροπενίας (χαμηλό επίπεδο ουδετερόφιλων, ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων), υπερλιπιδαιμία (αυξημένα λιπίδια ή λίπη στο αίμα) και αυξημένη κρεατινίνη ορού με tofacitinib χρήση.
Προειδοποίηση Black Box απαιτήθηκε ως μέρος της έγκρισης και επισήμανσης του tofacitinib για την προειδοποίηση για αυτές τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Βαρικιτινίμπη
Το BARICITINIB ήταν ο δεύτερος αναστολέας του JAK για την υποβολή της NDA (New Drug Application) στο FDA τον Ιανουάριο του 2016. Ο FDA διεύρυνε την περίοδο ανασκόπησης για το Baricitinib ώστε να δοθεί χρόνος για την αναθεώρηση των πρόσθετων δεδομένων που παρέχονται από τον φαρμακοποιό Lily και Incyte. Τα πρόσθετα δεδομένα παρέχονται σε απάντηση στο αίτημα πληροφοριών της FDA. Οι πρόσθετες πληροφορίες θεωρούνται σημαντική τροποποίηση της αρχικής NDA και προσθέτουν 3 μήνες στην περίοδο αναθεώρησης.
Τον Δεκέμβριο του 2016, η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (CHMP) συνέστησε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) για το Olumiant (baricitinib). Το baricitinib συνιστάται για τη θεραπεία ενηλίκων με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι δεν έχουν ανταποκριθεί επαρκώς ή δεν είναι σε θέση να ανεχθούν ένα ή περισσότερα αντιρευματικά φάρμακα τροποποίησης της νόσου (DMARDs).
Το μπρικικιτινίμπη είναι ένας αναστολέας JAK1 / 2 από του στόματος που χορηγείται μία φορά την ημέρα και ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών έχουν δείξει σημαντική βελτίωση στον πόνο, την κόπωση, τη σωματική λειτουργία και την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τη σωματική υγεία σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία και σε αυτούς που απέτυχαν σε άλλα φάρμακα.
Ένα Word Από
Για να επαναλάβουμε, οι αναστολείς JAK ταξινομούνται ως μικρά μόρια DMARDs, όχι βιολογικά φάρμακα. Η κύρια διαφορά είναι ότι οι αναστολείς JAK δρουν ενδοκυτταρικά (εντός κυττάρων) και τα βιολογικά φάρμακα έχουν εξωκυτταρικούς στόχους (π.χ. υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων). Επίσης, οι αναστολείς JAK είναι από του στόματος φάρμακα, ενώ οι βιολογικοί είναι ενέσιμοι ή χορηγούνται με έγχυση.
Εφόσον τα άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν έχουν όλοι την ίδια απάντηση στη θεραπεία, είναι σημαντικό να αναπτυχθούν και να διατεθούν νέες θεραπευτικές επιλογές. Εκτός από το tofacitinib και το baricitinib που συζητήθηκαν παραπάνω, οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ βρίσκονται σε εξέλιξη χρησιμοποιώντας filgotinib και ABT-494 και τους δύο αναστολείς JAK1.
> Πηγές:
> Furst, Daniel E., MD. Επισκόπηση βιολογικών παραγόντων και αναστολέων κινάσης στα ρευματικά νοσήματα. Ενημερωμένο. Ενημερώθηκε 2 Φεβρουαρίου 2017.
> McInnes, Iain Β., PhD. Δίκτυα κυτοκινών στις ρευματικές νόσους: επιπτώσεις στη θεραπεία. Ενημερωμένο. Ενημερώθηκε στις 5 Νοεμβρίου 2015.
> Nakayamada, S. et αϊ. Πρόσφατη πρόοδος στους αναστολείς του JAK για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. BioDrugs. Οκτώβριος 2016.
> O'Shea, John J. et αϊ. Αναστολείς κινάσης Janus σε αυτοάνοσες ασθένειες. Χρονικά των ρευματικών νόσων. Απρίλιος 2013.
> Elvidge, Suzanne. Η FDA καθυστερεί την απόφαση σχετικά με τη φαρμακευτική αγωγή της αρθρίτιδας Lilly και Incyte. BiopharmaDIVE. 17 Ιανουαρίου 2017.