Το τεχνητό μόριο ξεγελάσει τον ιό HIV σε προσβλητικούς στόχους
Ερευνητές από την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και το Ινστιτούτο Ερευνών Scripps στη Φλώριδα ανακοίνωσαν ότι μια νέα γονιδιακή θεραπεία, που χορηγήθηκε ενδομυϊκά, μπλοκάρει αποτελεσματικά τη μετάδοση του HIV-1 και του HIV-2 σε μια ομάδα μαϊκάδων που έχουν επανειλημμένα εκτεθεί στον ιό. Η ανακάλυψη θεωρείται ως το πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση της ανάπτυξης ενός υποψηφίου εμβολίου που μπορεί να παρέχει τις ίδιες προστασίες στους ανθρώπους.
Οι ερευνητές του Χάρβαρντ και του Scripps ήταν σε θέση να αναπτύξουν ένα εργαστηριακά δημιουργούμενο μόριο που ονομάζεται eCD4-Ig , το οποίο μιμείται δύο τύπους πρωτεϊνικών υποδοχέων που βρίσκονται στην επιφάνεια των λευκών αιμοσφαιρίων που προσκολλάται φυσικά στο HIV κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιός HIV "ξεγελάει" να μανδαλώσει τον εαυτό του πάνω στο γενετικό κατασκεύασμα, εξουδετερώνοντας το έτσι.
Πώς λειτουργεί το eCD4-Ig
Το eCD4-Ig αποτελείται από ένα θραύσμα του CD4 και ένα άλλο θραύσμα CCR5 - δύο υποδοχείς-στόχους που δρουν ως "κλειδώματα" εισόδου σε ένα κύτταρο - τα οποία μαζί συντήκονται πάνω σε ένα τεμάχιο αντισώματος . Στη συνέχεια, το γενετικό κατασκεύασμα εισάγεται σε έναν αδενοϊό (έναν τύπο ιού που δεν προκαλεί ασθένειες), ο οποίος χορηγείται απευθείας στον μυϊκό ιστό. Μόλις φτάσει εκεί, ο αβλαβής ιός γρήγορα μολύνει τα κύτταρα, εισάγοντας το DNA του στον πυρήνα και τα μετατρέπει σε εργοστάσια πρωτεϊνών - εξαντλώντας όλο και περισσότερα από αυτά τα τροποποιημένα αντισώματα.
Προηγούμενες προσπάθειες για χρήση "μη βελτιωμένης" CD4-Ig (δηλαδή, χωρίς θραύσμα CCR5) ήταν εν μέρει επιτυχείς στην καλύτερη περίπτωση.
Σε άλλες περιπτώσεις, εάν οι συγκεντρώσεις των τροποποιημένων αντισωμάτων ήταν πολύ χαμηλές, η δράση του Ηΐν θα μπορούσε να ενισχυθεί. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο Ηΐν ήταν σε θέση να ξεφύγει από την εξουδετέρωση ακριβώς για να μεταλλαχθεί και να συνδεθεί στους υποδοχείς.
Ενώ ο Ηΐν εξακολουθεί να είναι σε θέση να διαφύγει και να μεταλλαχθεί παρουσία eCD4-Ig, η αλληλεπίδραση δισθενούς (δηλ. Με δύο σειρές χρωμοσωμάτων) φαίνεται να επιβάλλει ένα βαρύ κόστος στον μεταλλαγμένο ιό, μειώνοντας δραματικά την ικανότητά του να αναδιπλασιαστεί.
Στις ελεγχόμενες μελέτες σε ζώα, οι ερευνητές ανέφεραν ότι πιθήκους που εμβολιάζουν τον γενετικώς τροποποιημένο αδενοϊό ήταν σε θέση να αποκλείσουν όλα τα στελέχη του HIV-1, HIV-2 και SIV (της πιθήκου μορφής HIV), ακόμη και μετά την επανειλημμένη ένεση με υψηλές δόσεις για 40 εβδομάδες. Κανένας από τους εμβολιασμένους πιθήκους δεν μολύνθηκε και κανένας δεν έχει αρνητικές επιδράσεις στο eCD4-Ig (πιθανώς επειδή τα σώματά τους αναγνώρισαν τις πρωτεΐνες ως δικές τους).
Οι πιθήκους που δεν έλαβαν τον ενοφθαλμισμό eCD4-Ig ήταν μολυσμένοι.
Τι σημαίνει όλα αυτά;
Ενώ είναι ακόμη πολύ νωρίς για να υποδηλώνει ότι οι δοκιμές στον άνθρωπο θα δώσουν τα ίδια αποτελέσματα, η προσέγγιση προτείνει μια στρατηγική που μπορεί να αλλάξει το παιχνίδι για την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου εξουδετέρωσης του HIV .
Μερικοί έχουν ήδη αρχίσει να υποθέτουν ότι η ανάπτυξη ενός επιτυχημένου εμβολίου eCD4-Ig, ενός που λειτουργεί αποτελεσματικά μακροπρόθεσμα, μπορεί να είναι αποτελεσματικό στην εξουδετέρωση της ιογενούς δραστηριότητας σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV, είτε μόνο του είτε με άλλους παράγοντες. Εάν αυτό είναι, στην πραγματικότητα, εφικτό, τότε ακόμη και ασθενείς με βαθιά ανθεκτικότητα σε πολλά φάρμακα θα μπορούσαν να ωφεληθούν.
Ακόμα, όλα αυτά παραμένουν εξαιρετικά κερδοσκοπικά. Περαιτέρω έρευνα πιθανότατα θα δώσει πολλές ιδέες τους ερχόμενους μήνες, δείχνοντας το δρόμο για τις πρώτες φάσεις των ανθρώπινων δοκιμών στο εγγύς μέλλον.
Άλλες νέες προσεγγίσεις στη γονιδιακή θεραπεία
Εκτός από την έρευνα του Harvard / Scripps, άλλοι επιστήμονες εξετάζουν και άλλες τεχνικές επεξεργασίας γονιδίων για την καταπολέμηση ή την πρόληψη λοιμώξεων από τον ιό HIV.
Ένα τέτοιο μοντέλο από επιστήμονες του Πανεπιστημίου Temple εξάγει Τ-λεμφοκύτταρα που έχουν μολυνθεί από το Ηΐν από το αίμα ενός ασθενούς και χρησιμοποιεί ένα ένζυμο που ονομάζεται Cas9 για να « σπάσει » το γενετικό υλικό του HIV από το DNA του κυττάρου ξενιστή. Με τον τρόπο αυτό, τα κύτταρα είναι λιγότερο ικανά να μολυνθούν από τον ιό HIV.
Θεωρείται ότι με την έγχυση αυτών των κυττάρων στο σώμα του ασθενούς, η ικανότητα του HIV να μολύνει θα μειωθεί σημαντικά, επιβραδύνοντας την εξέλιξη της νόσου επιτρέποντας συγχρόνως στα ανασχεδιασμένα κύτταρα να γίνουν μέρος του γονιδιώματος του ατόμου (γενετική σύνθεση).
Ομοίως, οι επιστήμονες της UCLA διερευνούν τη χρήση ενός μηχανικού μορίου που ονομάζεται CAR (χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου), το οποίο είναι σε θέση να μετατρέψει οποιοδήποτε κύτταρο αίματος σε λευκοκύτταρο που καταπολεμά την ασθένεια. Με την εισαγωγή του CAR σε αιμοποιητικά κύτταρα που σχηματίζουν αίμα, οι επιστήμονες ήταν σε θέση να μετατρέψουν τα κύτταρα σε ειδικούς τύπους "δολοφόνων" που χρειάζονται για να εξουδετερώσουν τον ελεύθερο κυκλοφορούντα ιό HIV.
Ενώ και οι δύο μελέτες βρίσκονται σήμερα στο στάδιο των δοκιμαστικών σωλήνων, οι ανακαλύψεις θεωρούνται σημαντικές για την ανάπτυξη πιθανών υποψηφίων για εξουδετέρωση εμβολίων HIV.
Πηγές:
Gardner, Μ .; Kattenhorn, L .; Kondur, Η .; et αϊ. "Το AAV-express CD4-Ig παρέχει ανθεκτική προστασία για πολλαπλές προκλήσεις SHIV." Φύση. 18 Φεβρουαρίου 2015. doi: 10.1038 / nature14264.
Kaminski, R; Chen, Υ .; Tedaldi, Ε .; et αϊ. "Απομάκρυνση γονιδιωμάτων HIV-1 από ανθρώπινα Τ-λεμφοειδή κύτταρα με επεξεργασία CRISPR / Cas9 γονιδίου". Φύση . 4 Μαρτίου 2016. δημοσιευμένο σε απευθείας σύνδεση DOI: 10.1038 / srep22555.
Zhen, Α .; Kamata, Μ .; Rezek, V. et al. "Ειδική ανοσία HIV που προέρχεται από βλαστοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου". Μοριακή Θεραπεία. Αύγουστος 2015. 23 (80): 1358-1367.