Αντιμετωπίζοντας εμπόδια στην ανάπτυξη ενός παραδοσιακού εμβολίου HIV , οι επιστήμονες έχουν δώσει μεγαλύτερη έμφαση τα τελευταία χρόνια στην αναγνώριση φυσικών ανοσολογικών μηχανισμών που μπορούν να βοηθήσουν τον οργανισμό να καταπολεμήσει ή ακόμα και να αποτρέψει τη μόλυνση από τον HIV.
Τα αποδεικτικά στοιχεία για αυτήν την προσέγγιση είναι ισχυρά. Γνωρίζουμε ήδη, για παράδειγμα, ότι υπάρχει ένα υποσύνολο ατόμων που ονομάζονται ελίτ ελεγκτές που φαίνονται ικανά να ελέγχουν τον ιό HIV χωρίς τη χρήση ναρκωτικών.
Εξετάζοντας προσεκτικά αυτά τα άτομα, οι ερευνητές κατάφεραν να απομονώσουν ορισμένους παράγοντες που συνδέονται με αυτή τη φυσική προστασία.
Οι επικεφαλής μεταξύ αυτών είναι ένας τύπος ανοσοποιητικών πρωτεϊνών που ονομάζονται ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bNAbs) , τα οποία συχνά παρατηρούνται σε ελεγκτές ελίτ και, αντίθετα από τα "τυπικά" αντισώματα, είναι σε θέση να εξουδετερώνουν μια ευρεία ποικιλία στελεχών του ιού HIV .
Τον Νοέμβριο του 2016, επιστήμονες με τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας ανακοίνωσαν την ανακάλυψη ενός νέου bNAb, που ονομάζεται N6, το οποίο ήταν σε θέση να εξουδετερώσει το 98% όλων των στελεχών του HIV στις προκλινικές εργαστηριακές εξετάσεις. Αυτός ο νέος ανοσοποιητικός παράγοντας, που απομονώθηκε από ελεγκτή ελίτ Ηΐν, ήταν αναφερόμενος 10 φορές πιο αποτελεσματικός στη θανάτωση του HIV από ό, τι οποιοδήποτε άλλο επί του παρόντος γνωστό του bNAb.
Κατανόηση ευρέως εξουδετερωτικών αντισωμάτων
Τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες σχήματος Υ που παράγονται από το ανοσοποιητικό σύστημα για να βοηθήσουν στην καταπολέμηση των παθογόνων που προκαλούν ασθένειες όπως τα βακτήρια ή οι ιοί.
Σε γενικές γραμμές, οι περισσότεροι προγραμματίζονται για την καταπολέμηση ενός τύπου παθογόνου και ενός παθογόνου μόνο - μια προβληματική κατάσταση δεδομένου ότι ο Ηΐν μεταβάλλεται διαρκώς και είναι σε θέση να αποφεύγει την ανίχνευση απλώς καθιστώντας μη αναγνωρίσιμη στο αμυντικό αντίσωμα.
Αντίθετα, τα bNAbs είναι σε θέση να παρακολουθούν τον Ηΐν ακόμη και καθώς μεταμορφώνονται και μεταλλάσσονται, αναγνωρίζοντας τον ιό όχι με τη δομική του διαμόρφωση, αλλά με υποδοχείς στην επιφάνεια του ιού (που ονομάζονται θέσεις δέσμευσης CD4), οι οποίες είναι πολύ λιγότερο ευαίσθητες στην αλλαγή.
Ενώ τα bNAbs συσχετίζονται συχνότερα με τον ελίτ ελέγχου, στην πραγματικότητα θα αναπτυχθούν σε όλα τα άτομα με HIV, αν και με πολύ πιο αργό ρυθμό.
Σε πολλούς ελεγκτές ελίτ, η παρουσία των bNAbs θεωρείται έμφυτη, που σημαίνει ότι είναι παρούσες τη στιγμή της μόλυνσης. Σε μη ελίτ ελεγκτές, τα bNAbs θα εμφανιστούν γενικά μέσα σε 2-3 χρόνια από την αρχική μόλυνση, οπότε ο ιός θα έχει ενσωματωθεί σε κύτταρα και ιστούς που ονομάζονται λανθάνουσες δεξαμενές , όπου θα παραμείνει σε μεγάλο βαθμό κρυμμένο από την ανίχνευση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Οι επιστήμονες πιστεύουν τώρα ότι εάν μπορούν να ωθήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να παράγει bNAbs "κατόπιν αιτήματος", μπορεί να είναι σε θέση είτε να αποτρέψουν τη μόλυνση είτε να επιβραδύνουν την πορεία της νόσου, χωρίς ή χωρίς τη βοήθεια φαρμάκων.
Η φυσική ιστορία γενικώς εξουδετερωτικών αντισωμάτων
Ενώ οι επιστήμονες αρχικά άρχισαν να εντοπίζουν τα bNAbs πίσω στις αρχές της δεκαετίας του 1990, μόνο το 2009, αρκετοί εξαιρετικά αποτελεσματικοί υποψήφιοι επέστησαν την προσοχή των ερευνητών εμβολίων. Μεταξύ αυτών ήταν το VRC01, ένα bNAb που είχε απομονωθεί από έναν άνθρωπο από την Αφρική και αργότερα αποδείχθηκε ότι εξουδετερώνει το 90 τοις εκατό όλων των στελεχών του HIV-1.
Το VRC01 λειτουργεί συνδέοντας τη θέση δέσμευσης CD4 στην επιφάνεια του ιού, εμποδίζοντας τον ιό HIV να εισέλθει σε ένα ευάλωτο κύτταρο ξενιστή.
Πρώτες δοκιμές σε πειραματόζωα που διερευνούν το VRC01 έδειξαν υπόσχεση, με πρωτεύοντα που εγχύθηκαν με αντισώματα που έδειξαν ιικό έλεγχο για μια περίοδο έξι μηνών.
Οι ανθρώπινες δοκιμές, αντίθετα, ήταν σε μεγάλο βαθμό απογοητευτικές. Μια μελέτη του 2016 από την Ομάδα Κλινικής Δοκιμής για το AIDS έδειξε ότι οι ενδοφλέβιες εγχύσεις του VRC01, ενώ ήταν καλά ανεκτές, δεν είχαν αρκετές συνέπειες για τον έλεγχο του ιού σε συμμετέχοντες που είχαν τραβηχτεί τα φάρμακά τους. Οι πολλαπλές ενέσεις δεν μπόρεσαν να βελτιώσουν αυτά τα αποτελέσματα.
Η ανακάλυψη του νέου αντισώματος N6 θεωρείται σημαντική μεταξύ εκείνων που το βλέπουν φυσικό διάδοχο του VRC01, τόσο στη γενετική του προέλευση όσο και στην ισχύ του.
Και υπάρχουν ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτές τις απόψεις.
Πριν από το N6, οι περισσότεροι υποψήφιοι για bNAb είτε ήταν εξαιρετικά ευρείς, αλλά ήπια ισχυροί (όπως στην περίπτωση του VRC01) ή εξαιρετικά ισχυροί αλλά λιγότερο ευρείς. Το Ν6 εμφανίζεται, τουλάχιστον σε προκλινικές δοκιμές, να είναι αποτελεσματικό και στα δύο μέτωπα, εξουδετερώνοντας το 98% των 181 διαφορετικών στελεχών του ιού HIV (συμπεριλαμβανομένων 16 από 20 στελεχών ανοσοποιητικών σε σχέση με άλλα bNAB της κατηγορίας του).
Μεγάλο μέρος της αποτελεσματικότητάς του μπορεί να αποδοθεί στην ασυνήθιστη δομή του αντισώματος, η οποία του επιτρέπει να αποφεύγει τις «εμπλοκές» των υδατανθράκων που εμποδίζουν την προσάρτηση άλλων bNAbs στον ιό.
Θα ανοίξει το Ν6 το Doorway σε μια θεραπεία HIV;
Εάν το Ν6 μπορεί να επιτύχει τα ίδια αποτελέσματα σε δοκιμές σε ανθρώπους, θα ήταν ο πρώτος τέτοιος παράγοντας για να αντισταθμίσει την ποικιλομορφία του HIV, τόσο σε ατομικό επίπεδο όσο και σε επίπεδο πληθυσμού.
Αυτό δεν σημαίνει ότι δεν θα χτυπήσει τα ίδια εμπόδια που παρατηρήθηκαν στις πρώτες δοκιμές VRC01, όπου ο άμεσος εμβολιασμός απέτυχε να αναπαράγει τα οφέλη του ελίτ ελέγχου. Παρομοίως, υπάρχουν λίγα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι μπορούμε να προκαλέσουμε στο ανοσοποιητικό σύστημα την παραγωγή αυτών των αντισωμάτων μόνο του, τουλάχιστον σε επαρκείς ποσότητες ώστε να θεωρηθούν προστατευτικές.
Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που αντιμετωπίζουν οι ερευνητές είναι το γεγονός ότι η εισαγωγή ενός μόνο bNAb έχει αποδειχθεί εξαιρετικά δύσκολη. Συνήθως, όταν οι επιστήμονες προσπαθούν να προκαλέσουν μια απάντηση, το σώμα θα απαντήσει με μια αντιφατική απάντηση, μία που θα επιβραδύνει αποτελεσματικά το αποτέλεσμα. Ουσιαστικά, είναι ο τρόπος του σώματος να "βάλει τα φρένα" στο ανοσοποιητικό σύστημα για να εξασφαλίσει ότι δεν θα ενεργοποιηθεί (όπως συμβαίνει με τις αυτοάνοσες νόσους ) ή ότι δεν θα ενεργοποιηθεί (όπως συμβαίνει με τις ανοσοκατασταλτικές διαταραχές).
Περαιτέρω επιπλοκές είναι τα λανθάνοντα αποθέματα όπου ο ιός HIV μπορεί να παραμείνει θωρακισμένος από την ανίχνευση για χρόνια και ακόμη και δεκαετίες. Το πρόβλημα είναι αυτό: μόνο ο πρώτος κυκλοφορούντος ιός μπορεί να εξουδετερωθεί με bNAbs. εκείνοι που είναι κρυμμένοι σε κυψελοειδή δεξαμενές δεν μπορούν. Μόνο με το "κλοτσιάρισμα" του ιού HIV από την απόκρυψη ότι bNAbs έχουν την ευκαιρία να πραγματοποιήσει μια μόνιμη, αποστειρωτική θεραπεία. Η πολυεπίπεδη στρατηγική, δημοφιλής γνωστή ως "kick-kill", θεωρείται σήμερα μια προτεραιότητα μεταξύ των κορυφαίων ερευνητικών ομάδων του HIV.
Το μέλλον της έρευνας bNAb
Είτε οι επιστήμονες μπορούν να ξεπεράσουν κάποιο από αυτά τα εμπόδια δεν έχει ακόμη δει. Αυτό που γνωρίζουμε με βεβαιότητα είναι ότι το N6 υπερβαίνει κατά πολύ τα υπόλοιπα bNAbs που βρίσκονται υπό έρευνα, τόσο στο εύρος όσο και στο δυναμικό εξουδετέρωσής του.
Λόγω της ισχύος του, το Ν6 φαίνεται να έχει πλεονέκτημα έναντι του VRC01 στο βαθμό που μπορεί να είναι δυνατό να εγχέεται υποδορίως, αντί για IV. Επιπλέον, η ικανότητά του να εξουδετερώνει σχεδόν όλα τα στελέχη του HIV σημαίνει ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως μέσο τόσο για τη θεραπεία όσο και για την πρόληψη της λοίμωξης.
Ενώ κάποιος πρέπει να προσεγγίσει την έρευνα με προσοχή, σε χαρτί όλα φαίνονται μάλλον πολλά υποσχόμενα. Το επόμενο στάδιο θα επεκταθεί σε in vivo δοκιμές σε ζώα, που πιθανόν να αρχίσουν κάποτε στις αρχές του 2017.
Εν τω μεταξύ, δύο δοκιμές φάσης ΙΙ πρόκειται να ξεκινήσουν το 2017, διερευνώντας τη χρήση του VRC01 ως μορφή πρόληψης του HIV (ευρέως γνωστή ως προφύλαξη προ-έκθεσης HIV ή PrEP ).
Οι μεγάλης κλίμακας δοκιμές στον άνθρωπο θα καθορίσουν εάν το VRC01 μπορεί να προσφέρει ένα προστατευτικό όφελος μεταξύ των ατόμων με αρνητικό HIV, με δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις. Το πρώτο θα πραγματοποιηθεί σε 24 τοποθεσίες στη Βραζιλία, το Περού και τις Ηνωμένες Πολιτείες, με εγγραφή 2.700 ανδρών και διαγονιδιακών ατόμων που κάνουν σεξ με άνδρες . Η δεύτερη θα προσλάβει 1.500 γυναίκες στη Μποτσουάνα, την Κένυα, το Μαλάουι, τη Μοζαμβίκη, τη Νότια Αφρική, την Τανζανία και τη Ζιμπάμπουε.
> Πηγές:
> Bar, Κ .; Harrison, L .; Overton, Ε .; et αϊ. "ACTG 5340: Η επίδραση του VRC01 στην ιική κινητική μετά από διακοπή της αναλυτικής θεραπείας." Διάσκεψη για τους ρετροϊούς και τις ευκαιριακές λοιμώξεις (CROI). Βοστώνη, Μασαχουσέτη. 22-25 Φεβρουαρίου 2016. Διάσκεψη περίληψη 32LB.
> Chun, Τ .; Sneller, Μ .; Seamon, C .; et αϊ. «Επίδραση της έγχυσης γενικώς εξουδετερωτικού αντισώματος VRC01 στην ανακύκλωση πλάσματος HIV». Διάσκεψη για τους ρετροϊούς και τις ευκαιριακές λοιμώξεις (CROI). Βοστώνη, Μασαχουσέτη. 22-25 Φεβρουαρίου 2016. Περίληψη περίληψης 311LB.
> Eroskin, Α .; LeBlanc, Α .; Weekes, ϋ .; et αϊ. "bNAber: βάση δεδομένων εξουδετερωτικών αντισωμάτων." Έρευνα Νουκλεϊκών Οξέων. Ιανουάριος 2014; 42 (έκδοση βάσης δεδομένων): D1133-1139.
> Δίκτυο δοκιμών για την πρόληψη του ιού HIV (HPTN). "Μελέτες HPTN: Κατάλογος μελετών - HVTN 704 / HPTN 085 και HVTN 703 / HPTN 081." Ουάσιγκτον.
> Huang, J .; Kang, Β .; Ishida, Ε .; et αϊ. "Ταυτοποίηση μίας περιοχής δέσμευσης CD4 αντισώματος προς τον ιό HIV που εξελίχθηκε στο πλάτος εξουδετέρωσης πλησίον". Ασυλία, ανοσία. 15 Νοεμβρίου 2016. 45 (5): 1108-1121. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.