Πολλαπλές στρατηγικές που απαιτούνται για την πρόληψη, την εξάλειψη της μόλυνσης
Το ιστορικό ανάπτυξης του εμβολίου HIV έχει σημειωθεί με πολυάριθμες αποτυχίες και απογοητεύσεις, με κάθε φαινομενική "επανάσταση" να παρουσιάζει ακόμα περισσότερες προκλήσεις και εμπόδια για να ξεπεραστούν. Πολλές φορές φαίνεται ότι για ένα βήμα εμπρός οι ερευνητές λαμβάνουν ένα απρόβλεπτο εμπόδιο που τους επαναφέρει κατά ένα και ακόμα και δύο βήματα.
Με κάποιους τρόπους, είναι μια δίκαιη αξιολόγηση, δεδομένου ότι δεν έχουμε ακόμη δει έναν βιώσιμο υποψήφιο εμβολιασμό.
Από την άλλη πλευρά, οι επιστήμονες έχουν κάνει πραγματικά τεράστια βήματα τα τελευταία χρόνια, κερδίζοντας μεγαλύτερη εικόνα για τη σύνθετη δυναμική της λοίμωξης από τον ιό HIV και την ανταπόκριση του οργανισμού σε τέτοιες λοιμώξεις. Έτσι ανακατεύονται αυτές οι εξελίξεις που κάποιοι πιστεύουν τώρα ότι ένα εμβόλιο μπορεί να είναι εφικτό μέσα στα επόμενα 15 χρόνια (μεταξύ αυτών, ο βραβευμένος με Νόμπελ και ο συν-ανακαλύπτης του HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Το αν ένα τέτοιο εμβόλιο θα είναι οικονομικά προσιτό, ασφαλές και εύκολο στη διαχείριση και τη διανομή σε έναν παγκόσμιο πληθυσμό παραμένει προς συζήτηση. Αλλά αυτό που ξέρουμε είναι σίγουρο ότι θα πρέπει να επιλυθούν ορισμένα βασικά εμπόδια εάν ένας τέτοιος υποψήφιος θα κινηθεί ποτέ πέρα από το στάδιο απόδειξης της ιδέας.
3 τρόποι ότι το HIV εμποδίζει τις προσπάθειες εμβολίων
Από την πιο θεμελιώδη άποψη, οι προσπάθειες για την ανάπτυξη ενός εμβολίου HIV έχουν παρεμποδιστεί από τη γενετική ποικιλομορφία του ίδιου του ιού. Ο κύκλος αντιγραφής του Ηΐν δεν είναι μόνο γρήγορος (λίγο περισσότερο από 24 ώρες), αλλά είναι επιρρεπής σε συχνότερα σφάλματα, εκσφενδονίζοντας τα μεταλλαγμένα αντίγραφα του ίδιου του, τα οποία ανασυνδυάζονται σε νέα στελέχη καθώς μεταδίδεται ο ιός από άτομο σε άτομο.
Η ανάπτυξη ενός μόνο εμβολίου ικανό να εξαλείψει πάνω από 60 στελέχη επικρατούσας προέλευσης καθώς και το πλήθος των ανασυνδυασμένων στελεχών -και σε παγκόσμιο επίπεδο- γίνεται όλο και πιο δύσκολο όταν τα συμβατικά εμβόλια μπορούν να προστατεύσουν μόνο έναντι περιορισμένου αριθμού ιικών στελεχών.
Δεύτερον, η καταπολέμηση του HIV απαιτεί ισχυρή αντίδραση από το ανοσοποιητικό σύστημα, και αυτό πάλι όπου τα συστήματα αποτυγχάνουν.
Παραδοσιακά, εξειδικευμένα λευκά αιμοσφαίρια που ονομάζονται CD4 Τ-κύτταρα αρχίζουν την απόκριση με τη σηματοδότηση κυττάρων δολοφόνων στο σημείο της λοίμωξης. Κατά ειρωνικό τρόπο, αυτά είναι τα ίδια τα κύτταρα που ο Ηΐν στοχεύει στη μόλυνση. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιός HIV συγκρούεται με την ικανότητα του σώματος να υπερασπίζεται τον εαυτό του καθώς ο πληθυσμός του CD4 συστηματικά εξαντλείται, με αποτέλεσμα την ενδεχόμενη διάσπαση των αμυντικών αποκαλούμενων ανοσολογική εξάντληση .
Τέλος, η εξάλειψη του HIV παρεμποδίζεται από την ικανότητα του ιού να κρύβεται από την ανοσολογική άμυνα του σώματος. Λίγο μετά τη μόλυνση, ενώ άλλος HIV κυκλοφορεί ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος, ένα υποσύνολο ιού (που ονομάζεται προϊός ) ενσωματώνεται σε κρυφά κυτταρικά ιερά (που ονομάζονται λανθάνουσες δεξαμενές ). Μόλις ενταχθούν σε αυτά τα κύτταρα, ο ιός HIV προστατεύεται από την ανίχνευση. Αντί να μολύνει και να σκοτώσει το κύτταρο ξενιστή, ο λανθάνοντος Ηΐν απλώς διαιρείται μαζί με τον ξενιστή με το γενετικό του υλικό άθικτο. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και αν εκτραπεί ελεύθερος κυκλοφορούμενος ιός HIV, ο "κρυμμένος" ιός μπορεί να αντιδράσει και να ξεκινήσει ξανά τη μόλυνση.
Εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν
Έχει καταστεί σαφές τα τελευταία χρόνια ότι η υπέρβαση αυτών των εμποδίων θα απαιτήσει μια στρατηγική πολλαπλών κατευθύνσεων και ότι μια ενιαία προσέγγιση θα είναι απίθανο να επιτύχει τους στόχους που απαιτούνται για την ανάπτυξη ενός αποστειρωμένου εμβολίου.
Οι κύριες συνιστώσες αυτής της στρατηγικής θα πρέπει συνεπώς να αντιμετωπίσουν:
- τρόπους για την εξουδετέρωση του πλήθους των γενετικών στελεχών του ιού HIV
- τρόπους για την επαγωγή της κατάλληλης ανοσοαπόκρισης που απαιτείται για την προστασία
- τρόπους για τη διατήρηση της ακεραιότητας του ανοσοποιητικού συστήματος
- τρόπους για να καθαρίσετε και να σκοτώσετε λανθάνοντες ιούς
Πραγματοποιείται πρόοδος σε πολλές από αυτές τις προτεινόμενες στρατηγικές, με ποικίλα επίπεδα αποτελεσματικότητας και επιτυχίας και μπορεί να οριστεί κατά προσέγγιση ως εξής:
Διέγερση μιας "ευρείας εξουδετέρωσης" ανοσοαπόκρισης
Μεταξύ των ατόμων που ζουν με τον ιό HIV, υπάρχει ένα υποσύνολο ατόμων γνωστών ως ελεγκτές ελίτ (ΕΚ) που φαίνεται να έχουν φυσική αντίσταση στον ιό HIV .
Τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες έχουν αρχίσει να εντοπίζουν τις συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις που πιστεύουν ότι αποδίδουν αυτή η φυσική, προστατευτική απάντηση. Μεταξύ αυτών είναι ένα υποσύνολο εξειδικευμένων αμυντικών πρωτεϊνών γνωστών ως ευρέως εξουδετερωτικών αντισωμάτων (ή bNAbs) .
Τα αντισώματα υπερασπίζονται το σώμα έναντι ενός συγκεκριμένου παράγοντα που προκαλεί ασθένεια (παθογόνο). Τα περισσότερα είναι μη ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα, που σημαίνει ότι σκοτώνουν μόνο έναν ή περισσότερους τύπους παθογόνων. Αντίθετα, τα bNAbs έχουν την ικανότητα να εξοντώσουν ένα ευρύ φάσμα παραλλαγών του HIV - έως και 90% σε ορισμένες περιπτώσεις - περιορίζοντας έτσι την ικανότητα του ιού να μολύνει και να εξαπλωθεί.
Μέχρι σήμερα, οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη εντοπίσει ένα αποτελεσματικό μέσο για την πρόκληση ανταπόκρισης του bNAb σε επίπεδα όπου μπορεί να θεωρηθεί προστατευτικό και ότι μια τέτοια απάντηση θα χρειαζόταν μάλιστα μήνες ή και χρόνια για να αναπτυχθεί. Η επιπλοκή ακόμα περισσότερο είναι το γεγονός ότι δεν γνωρίζουμε ακόμα αν η διέγερση αυτών των bNAbs μπορεί να είναι επιβλαβής -αν και μπορεί να ενεργήσουν ενάντια στα κύτταρα του σώματος και να αρνηθούν οποιαδήποτε θεραπεία οφέλους μπορεί να καρπωθούν.
Με αυτό που λέγεται, δίδεται μεγάλη έμφαση στον άμεσο εμβολιασμό ενός bNAbs σε άτομα με καθιερωμένη HIV λοίμωξη. Ένα τέτοιο bNAb, γνωστό ως 3BNC117, εμφανίζεται όχι μόνο να αποκλείει τη μόλυνση των νέων κυττάρων αλλά και να καθαρίζει τα μολυσμένα από τον HIV κύτταρα. Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε μία μέρα να επιτρέψει μια εναλλακτική ή συμπληρωματική προσέγγιση της θεραπείας για άτομα που έχουν ήδη μολυνθεί από τον ιό.
Διατήρηση ή αποκατάσταση της ανοσολογικής ακεραιότητας
Ακόμα κι αν οι επιστήμονες μπόρεσαν να προκαλέσουν αποτελεσματικά την παραγωγή bnAbs, θα χρειαζόταν πιθανώς μια ισχυρή ανοσοαπόκριση. Αυτό θεωρείται σημαντική πρόκληση, καθώς το ίδιο το HIV προκαλεί την ανοσολογική εξάντληση με την ενεργό θανάτωση των "βοηθητικών" Τ-κυττάρων CD4.
Επιπλέον, η ικανότητα του σώματος να καταπολεμά τον ιό HIV με τα λεγόμενα "δολοφόνου" CD8 Τ-κύτταρα σταδιακά εξασθενεί με την πάροδο του χρόνου καθώς το σώμα υφίσταται αυτό που είναι γνωστό ως ανοσολογική εξάντληση . Κατά τη διάρκεια μιας χρόνιας λοίμωξης, το ανοσοποιητικό σύστημα θα ρυθμίζεται διαρκώς για να διασφαλίσει ότι δεν προκαλείται υπερδιέγερση (προκαλώντας αυτοάνοση ασθένεια) ή δεν υποδηλώνεται (επιτρέποντας στους παθογόνους οργανισμούς να εξαπλωθούν ανεμπόδιστα).
Ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας μόλυνσης με Ηΐν, μπορεί να προκύψει η αδρανοποίηση καθώς τα κύτταρα CD4 καταστρέφονται σταδιακά και ο οργανισμός καθίσταται λιγότερο ικανός να ταυτοποιήσει τον παθογόνο (κατάσταση παρόμοια με αυτή των ασθενών με καρκίνο). Όταν συμβεί αυτό, το ανοσοποιητικό σύστημα ακούσια "τοποθετεί τα φρένα" σε μια κατάλληλη απάντηση, καθιστώντας το όλο και λιγότερο ικανό να αμυνθεί.
Οι επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο Emory έχουν αρχίσει να διερευνούν τη χρήση κλωνοποιημένων αντισωμάτων που ονομάζονται ipilimumab , τα οποία μπορεί να είναι σε θέση να «απελευθερώσουν τα φρένα» και να αναζωογονήσουν την παραγωγή CD8 Τ κυττάρων.
Ένα από τα πιο ενθουσιωδώς εγκεκριμένα ερευνητικά τεύχη, που βρίσκονται επί του παρόντος σε δοκιμές με πρωτεύοντα αίτια, περιλαμβάνει τη χρήση του "κελύφους" με αναπηρία ενός κοινού ιού έρπητα που ονομάζεται CMV, στον οποίο εισάγονται θραύσματα SIV που δεν προκαλούν ασθένειες (η πρωτεύουσα έκδοση του HIV) . Όταν τα υποκείμενα ενοφθαλμίζονται με τον γενετικά τροποποιημένο CMV, ο οργανισμός ανταποκρίθηκε στη «ψεύτικη» λοίμωξη επιταχύνοντας την παραγωγή CD8 Τ-κυττάρων για να αντιμετωπίσει αυτό που πιστεύουν αυτό που πιστεύουν ότι είναι το SIV.
Αυτό που καθιστά το μοντέλο CMV ιδιαίτερα σημαντικό είναι το γεγονός ότι ο ιός του έρπητα δεν εξαλείφεται από το σώμα, όπως ένας κρύος ιός, αλλά συνεχίζει να αναπαράγεται συνεχώς. Το αν αυτό αποδίδει μακροπρόθεσμη ανοσοπροστασία δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί, αλλά παρέχει μια επιτακτική απόδειξη της ιδέας.
Εκκαθάριση και θανάτωση λανθάνοντος HIV
Ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια στην ανάπτυξη ενός εμβολίου HIV είναι η ταχύτητα με την οποία ο ιός είναι σε θέση να δημιουργήσει λανθάνοντα αποθέματα για να αποφύγει την ανοσολογική ανίχνευση. Πιστεύεται ότι αυτό μπορεί να συμβεί τόσο γρήγορα όσο τέσσερις ώρες σε περίπτωση μετάδοσης του πρωκτικού σεξ - που μετατοπίζεται γρήγορα από τη θέση της λοίμωξης στους λεμφαδένες - έως και τέσσερις ημέρες σε άλλους τύπους σεξουαλικής ή μη σεξουαλικής μετάδοσης .
Μέχρι σήμερα, δεν είμαστε ούτε απολύτως σίγουροι για το πόσο εκτεταμένες ή μεγάλες αυτές οι δεξαμενές μπορεί να είναι ούτε η πιθανότητα να επιφέρουν ιογενή ανάκαμψη (δηλαδή, επιστροφή του ιού) σε εκείνους που πιστεύεται ότι έχουν απαλλαγεί από λοίμωξη.
Μερικά από τα πιο επιθετικά ερευνητικά τεύχη σήμερα περιλαμβάνουν μια λεγόμενη στρατηγική "kick-kill" που χρησιμοποιεί παράγοντες τόνωσης που μπορούν να "κλωτσήσουν" τον λανθάνοντα ιό HIV από την απόκρυψη, επιτρέποντας έτσι σε έναν δευτερεύοντα παράγοντα ή στρατηγική να «σκοτώσουν» τον πρόσφατα εκτεθειμένο ιό.
Από την άποψη αυτή, οι επιστήμονες είχαν κάποια επιτυχία χρησιμοποιώντας φάρμακα που ονομάζονται HDAC αναστολείς, τα οποία παραδοσιακά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας και των διαταραχών της διάθεσης. Ενώ οι μελέτες έχουν δείξει ότι τα νεότερα φάρμακα HDAC είναι ικανά να "ξυπνούν" τον αδρανή ιό, κανένας δεν έχει ακόμη καταφέρει να καθαρίσει τις δεξαμενές ή ακόμα και να μειώσει το μέγεθός τους. Οι ελπίδες επί του παρόντος συνδέονται με τη συνδυασμένη χρήση του HDAC και άλλων νέων φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένου του PEP005 , που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός τύπου σχετιζόμενου με τον ήλιο καρκίνου του δέρματος).
Πιο προβληματικό, ωστόσο, είναι το γεγονός ότι οι αναστολείς HDAC μπορεί να προκαλέσουν δυνητικά τοξικότητα και καταστολή των ανοσολογικών αποκρίσεων. Ως αποτέλεσμα, οι επιστήμονες εξετάζουν επίσης μια κατηγορία φαρμάκων, που ονομάζονται TLA αγωνιστές, οι οποίοι φαίνονται να είναι σε θέση να προωθήσουν μια ανοσοαπόκριση παρά να «εκτοξεύσουν» τον ιό από την απόκρυψη. Οι μελέτες πρώιμων πρωτευόντων υποσχέθηκαν, όχι μόνο με μετρήσιμη μείωση των λανθάνουσων δεξαμενών αλλά με σημαντική αύξηση της ενεργοποίησης των κυττάρων CD8 "δολοφόνων".
> Πηγές:
> Rubens, Μ .; Ramamoorthy, V .; Saxena, Α .; et αϊ. "Εμβόλιο HIV: πρόσφατες προσδοκίες, τρέχοντα οδοφράγματα και μελλοντικές οδηγίες". Journal of Immunology Research. 25 Απριλίου 2015. Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, Μ. "Μελέτη Ελέγχου Ηΐΐΐ Elite (ΜΜΑ-0951)." Το Πανεπιστήμιο Rockefeller; New York, ΝΥ. 9 Φεβρουαρίου 2011.
> Schoofs, Τ .; Klein, F .; Braunschweig, Μ .; et αϊ. "Η θεραπεία με HIV-1 με μονοκλωνικό αντίσωμα 3BNC117 προκαλεί ανοσοαποκρίσεις ξενιστή έναντι του HIV-1." Επιστήμη. 5 Μαΐου 2016. doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et αϊ. "Αναστολείς της αποακετυλάσης ιστόνης μειώνουν την απομάκρυνση των μολυσμένων από Ηΐν κυττάρων από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα . " Παθογόνα PLoS . 14 Αυγούστου 2014. 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, Μ .; Santra, S .; Vandergrift, Ν .; et αϊ. "Ο υποδοχέας τύπου Toll 7/8 (TLR7 / 8) και οι αγωνιστές TLR9 συνεργάζονται για να ενισχύσουν τις αντιδράσεις των αντισωμάτων του φακέλου HIV-1 στο Rhesus Macaques." Journal of Virology. Μάρτιος 2014. 88 (6): 3329-3339.