Hodgkin λεμφώματος

Μια επισκόπηση του λεμφώματος Hodgkin

Το λέμφωμα είναι ένας καρκίνος που αναπτύσσεται σε μια ομάδα λευκών αιμοσφαιρίων που ονομάζονται λεμφοκύτταρα. Το σώμα σας βασίζεται σε πολλά διαφορετικά είδη λεμφοκυττάρων για να κάνει διάφορες εργασίες στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτά τα λεμφοκύτταρα είναι κύτταρα που αναπτύσσονται σταδιακά, σαν να γίνονται βάτραχοι βατράχοι. Και, δεδομένου ότι ένας καρκίνος μπορεί να αναπτυχθεί σε διαφορετικά είδη λεμφοκυττάρων και σε διάφορα στάδια της ανάπτυξής τους, είναι δυνατοί πολλοί διαφορετικοί τύποι λεμφώματος.

Το λέμφωμα Hodgkin (HL) και το μη Hodgkin λέμφωμα (NHL) είναι οι δύο κύριες κατηγορίες του λεμφώματος . HL ονομάζεται επίσης νόσος Hodgkin, και τα δύο ονόματα περιγράφουν μόνο μία ασθένεια-δεν υπάρχει κανένα τέτοιο πράγμα όπως μια ασθένεια Hodgkin που δεν είναι λέμφωμα. Ένας γιατρός που ονομάζεται Thomas Hodgkin ανακάλυψε για πρώτη φορά HL στη δεκαετία του 1800, και το λέμφωμα φέρει το όνομά του μέχρι σήμερα.

Λέμφωμα Hodgkin: Ένας Καρκίνος των Λεμφαδένων

HL αρχίζει συνήθως στους λεμφαδένες , όπως και τα περισσότερα λεμφώματα.

• Αντιμετώπιση και εύρεση υποστήριξης όταν έχετε ασθένεια Hodgkin

• Γονιμότητα και εγκυμοσύνη όταν ζουν με λέμφωμα Hodgkin

Κάθε ένας από εμάς έχει εκατοντάδες λεμφαδένες, τα οποία είναι μικρά όργανα σχήματος φασολιών που βοηθούν στην παρακολούθηση σωματικού υγρού που ονομάζεται λέμφου.

Τι είναι η λέμφου; Λοιπόν, εάν φανταστείτε ότι βάζετε το αίμα σας μέσω μικροσκοπικού φίλτρου, τα κύτταρα του αίματος και οι μεγάλες πρωτεΐνες θα παραμείνουν στο φίλτρο ενώ το υγρό θα περάσει. Αυτό το υγρό είναι παρόμοιο με το λέμφωμα. Τα κύτταρα της λέμφου είναι μια διαφορετική ιστορία. Τα λευκά αιμοσφαίρια του σώματος συρρέουν στο λεμφικό σύστημα για να κάνουν εργασίες για το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα λευκά κύτταρα κυκλοφορούν στην λεμφαδένα και πολλά από αυτά βρίσκονται στους λεμφαδένες.

Οι λεμφαδένες κάθονται στρατηγικά κατά μήκος ενός δικτύου καναλιών γεμάτων λεμφαδένες, που χρησιμεύουν ως ανοσοποιητικά φυλάκια ή σημεία ελέγχου.

Κάθε λεμφαδένας φιλτράρει το υγρό που λαμβάνει από τα λεμφικά αγγεία που αποστραγγίζουν μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος.

Μερικές φορές οι άνθρωποι αντιλαμβάνονται λεμφαδένες ως προσκρούσεις κάτω από το δέρμα ή τους λεγόμενους πρησμένους αδένες που μπορεί να προκύψουν από μια μόλυνση. Τις περισσότερες φορές, οι υγιείς ή μη ανταποκρινόμενοι λεμφαδένες περνούν απαρατήρητοι. Επιπλέον, μερικοί λεμφαδένες βρίσκονται βαθιά μέσα στο σώμα, κοντά στην καρδιά, ανάμεσα στους πνεύμονες ή βαθιά μέσα στην κοιλιά, αποστραγγίζοντας και φιλτράροντας το λεμφικό υγρό από τα εσωτερικά όργανα και τους ιστούς. Σε αυτές τις θέσεις, μπορεί να μην παρατηρηθούν για κάποιο χρονικό διάστημα, ακόμα και αν πρησμένοι ή εξελισσόμενοι σε μάζα.

Η διόγκωση κόμβου από λέμφωμα Hodgkin είναι πιθανότερο να εμφανιστεί στο άνω μέρος του σώματος, στους λεμφαδένες του λαιμού, των μασχάλων ή στο στήθος.

Τι προκαλεί λέμφωμα Hodgkin;

Οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν τι ακριβώς προκαλεί λέμφωμα Hodgkin. Υπάρχουν μερικοί γνωστοί παράγοντες κινδύνου, αλλά η παρουσία ενός παράγοντα κινδύνου δεν εξασφαλίζει με κανέναν τρόπο ότι η HL θα αναπτυχθεί και δεν αποτελεί αναπόφευκτα τον παράγοντα κινδύνου όταν η HL αναπτύσσεται.

Τέτοιοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τον ιό που προκαλεί mono ή μονοπυρήνωση, ο οποίος ονομάζεται ιός Epstein-Bar. Το οικογενειακό ιστορικό είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου, αλλά δεν είναι γνωστό πώς ή γιατί; δηλαδή, μπορεί να υπάρχουν κοινά γονίδια που καθιστούν τα μέλη της οικογένειας πιο ευαίσθητα στην HL, ή ίσως άτομα στην ίδια οικογένεια είχαν παρόμοιες παιδικές ασθένειες που τους έθεσαν σε κίνδυνο για HL. Έχοντας ένα εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα αυξάνει επίσης τον κίνδυνο HL. Αυτή η εξασθενημένη ανοσία μπορεί να προέρχεται από τον ιό HIV / AIDS, διάφορες άλλες ασθένειες ή από φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την καταστολή της ανοσολογικής αντίδρασης.

Ποιος παίρνει λέμφωμα Hodgkin;

Το λέμφωμα Hodgkin είναι λιγότερο συχνό από το συνολικό NHL, αντιπροσωπεύοντας μόνο το 10% όλων των περιπτώσεων λεμφώματος. Μπορεί να εμφανιστεί τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες και υπάρχουν δύο ηλικιακές ομάδες:

• Έφηβοι και νέοι ενήλικες ηλικίας 15 έως 40 ετών
• Οι ηλικιωμένοι άνω των 55 ετών

Επομένως, παρόλο που η HL είναι σχετικά σπάνια, μπορεί να φαίνεται ότι οι άνθρωποι της δεκαετίας του '20 διαγιγνώσκονται συχνότερα, και αυτό πιθανότατα οφείλεται στην πρώτη ηλικιακή ομάδα.

Πώς είναι διαφορετικό από το μη Hodgkin λέμφωμα;

Κάθε άτομο με HL είναι πιθανό να έχει την δική του ιστορία να το πει. Γενικά, ωστόσο, το λέμφωμα Hodgkin είναι μια πολύ μικρότερη, λιγότερο διαφοροποιημένη ομάδα λεμφωμάτων από ότι το NHL. HL εμφανίζεται στα Β-λεμφοκύτταρα ή Β-λεμφοκύτταρα, όπως συμβαίνει σε πολλούς τύπους NHL. Ωστόσο, σε αντίθεση με το NHL, η HL έχει μόνο πέντε παραδοσιακά αναγνωρισμένους υποτύπους (περισσότερο σε αυτό το παρακάτω). Το NHL έχει πολλά από αυτά.

HL και NHL διαφέρουν επίσης στον τρόπο με τον οποίο εμφανίζονται και εξαπλώνονται μέσω διαφόρων λεμφαδένων. HL είναι πολύ πιο πιθανό να ξεκινήσει και να εξαπλωθεί με ένα σταδιακό, τακτικό τρόπο - από τον λεμφαδένα έως τον λεμφαδένα. Μόνο σπάνια και με καθυστέρηση στην ασθένεια, η HL εισβάλλει στην κυκλοφορία του αίματος και γίνεται πιο διαδεδομένη. Σε πολλές περιπτώσεις του NHL, υποτίθεται ότι από το get-go μπορούν να συμμετέχουν πολλοί κόμβοι σε διαφορετικά μέρη του σώματος, μέχρι να αποδειχθεί το αντίθετο.

Συμπτώματα λεμφώματος Hodgkin

Τα άτομα με HL μπορεί να αναπτύξουν διαφορετικά συμπτώματα, αλλά το πιο συνηθισμένο σενάριο στη διάγνωση είναι τα διευρυμένα λεμφογάγγλια και τίποτα άλλο.

Οι λεμφαδένες μπορεί να διευρυνθούν στον λαιμό, τις μασχάλες ή τη βουβωνική χώρα, προκαλώντας μια ανώδυνη μάζα ή μέσα στο στήθος.

• Ποιοι είναι οι δευτερογενείς καρκίνοι σε άτομα με νόσο Hodgkin;

• 8 Σημεία και συμπτώματα του λεμφώματος Hodgkin

Λιγότερο συχνά, τα άτομα με ΗΕ μπορεί να έχουν απώλεια βάρους, πυρετό , φαγούρα ή διαβητικούς ιδρώτες τη νύχτα, συλλογικά ονομάζονται συμπτώματα Β .

Ένα πολύ σπάνιο αλλά χαρακτηριστικό σύμπτωμα του HL είναι ο πόνος που συνδέεται με την κατανάλωση οινοπνευματωδών ποτών. Οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν επακριβώς γιατί συμβαίνει αυτό, αλλά μπορεί να οφείλεται στην επέκταση των αγγείων στους εμπλεκόμενους λεμφαδένες ως απάντηση στο αλκοόλ.

Διάγνωση λεμφώματος Hodgkin

Ένας μεγεθυσμένος λεμφαδένας που δεν πηγαίνει μακριά δεν πρέπει ποτέ να αγνοηθεί. Ωστόσο, τα αίτια της διεύρυνσης των λεμφαδένων είναι πολυάριθμα και πολλά από αυτά δεν είναι καρκινικά. Εάν ένας ύποπτος λεμφαδένας είναι σχετικά νέος, υπάρχει συχνά μια περίοδος αναμονής για να βεβαιωθείτε ότι δεν είναι πρησμένο για κάποιο άλλο λόγο. Οι λεμφαδένες είναι πολύ πιο πιθανό να διογκωθούν από λοιμώξεις και άλλες αιτίες παρά από λέμφωμα.

Βιοψία λεμφαδένων

Όταν υπάρχουν υπόνοιες για HL, οι λεμφαδένες μπορεί να υποβληθούν σε βιοψία. Μια βιοψία είναι μια διαδικασία στην οποία ένα δείγμα ιστού λαμβάνεται από έναν λεμφαδένα ή άλλα μέρη του σώματος και αποστέλλεται στο εργαστήριο για έλεγχο και αξιολόγηση. Ανάλογα με τη θέση του λεμφαδένου, η διαδικασία μπορεί να είναι πολύ απλή ή ελαφρώς περισσότερο εμπλεκόμενη, αλλά και στις δύο περιπτώσεις θεωρείται γενικά μια μικρή χειρουργική επέμβαση. Οι περιπτώσεις μπορεί να γίνουν σε χειρουργικό κέντρο εξωτερικών ασθενών ή σε χειρουργείο νοσοκομείων.

Σε μια βιοψία αποκοπής, λαμβάνετε μια ένεση τοπικής αναισθησίας, έτσι ώστε να μην αισθάνεστε πόνο κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Το δέρμα πάνω από τον ύποπτο λεμφαδένα (κόμβους) ανοίγει με μια μικρή τομή και ένας μόνο λεμφαδένας ή μερικοί από αυτούς αφαιρούνται. Στη συνέχεια, η περικοπή είναι κλεισμένη. Η βιοψία διαρκεί περίπου 30 έως 45 λεπτά και μπορείτε να επιστρέψετε στο σπίτι σύντομα μετά τη διαδικασία.

Εναλλακτικά, όταν οι λεμφαδένες ή άλλοι ύποπτοι χώροι είναι βαθιά μέσα στο σώμα, η διαδικασία βιοψίας μπορεί να περιλαμβάνει σαρώσεις του σώματος και απεικόνιση για να καθοδηγήσει μια βελόνα στην ακριβή περιοχή του ύποπτου ιστού. Ο γιατρός μπορεί παρά να χρησιμοποιήσει τη βελόνα για να αποκτήσει πρόσβαση σε ένα δείγμα, το οποίο λαμβάνεται και αποστέλλεται στον παθολόγο για έλεγχο.

Η λεπτή αναρρόφηση βελόνας είναι μια διαδικασία που γίνεται μερικές φορές, ειδικά ως ένα πρώτο βήμα όταν υπάρχει ανησυχία ότι ένας κόμβος στο λαιμό μπορεί να εμπλακεί με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου. Η λεπτή αναρρόφηση βελόνας, ωστόσο, δεν παρέχει τόσο καλό δείγμα όσο μια βιοψία αποκοπής για την αρχική διάγνωση της HL.

Μερικές φορές άλλες περιοχές όπως ο μυελός των οστών υποβάλλονται σε βιοψία, αλλά αυτό συνήθως δεν αποτελεί μέρος της ρουτίνας αξιολόγησης για πρώιμη HL.

ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ

Οι εξετάσεις αίματος, όπως ο πλήρης αριθμός αίματος ή η CBC, περιλαμβάνουν ένα αυτοματοποιημένο μετρητή των κυττάρων του αίματος διαφόρων τύπων για να προσδιορίσετε αν οι αριθμοί σας πέφτουν σε φυσιολογικό ή ανώμαλο εύρος. Τα ευρήματα δεν είναι συγκεκριμένα για την HL. Μερικές φορές, άλλοι δείκτες από το αίμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προσθέσουν πληροφορίες για να συσχετιστούν με μια πρόγνωση. Και η εξέταση για ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις αποτελεί επίσης μέρος της αρχικής αξιολόγησης του εργαστηρίου.

PET σαρώσεις και απεικόνιση

Η σάρωση με ΡΕΤ τα τελευταία χρόνια έχει καταστεί ζωτική για την αρχική σταδιοποίηση του Hodgkin λέμφωμα. Οι σαρώσεις PET μπορούν επίσης να βοηθήσουν να εντοπίσουν τη διαφορά μεταξύ δραστικών όγκων και ινωδών περιοχών που παραμένουν στο σώμα μετά από θεραπεία ενός ατόμου με HL. Οι κατευθυντήριες οδηγίες από το Εθνικό Ολοκληρωμένο Δίκτυο για τον Καρκίνο συνιστούν το ΡΕΤ / ΟΤ για την αρχική στάση και την τελική αξιολόγηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με HL

Οι σαρώσεις PET και οι CT εξετάσεις είναι δύο διαφορετικά είδη απεικόνισης που συχνά γίνονται μαζί έτσι ώστε μια καλή εικόνα της ανατομίας να γίνεται μέσω του CT ενώ η δύναμη του ΡΕΤ χρησιμοποιείται για να ανιχνεύει περιοχές ασθενειών που ανάβουν. Μία μάζα στην περιοχή του θώρακα ή στο μέσο του μεσοθωράκιου είναι ένα πολύ συνηθισμένο εύρημα στην κλασσική HL σε PET / CT.

Ο ρόλος του ΡΕΤ συνεχίζει να εξελίσσεται και υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για την ενδιάμεση σάρωση με ΡΕΤ, όπου μπορείτε να δείτε την απάντηση που παίρνετε σε μια συγκεκριμένη θεραπεία προτού ολοκληρωθεί η θεραπευτική αγωγή. Σε πολλές περιπτώσεις, η κριτική επιτροπή εξακολουθεί να βρίσκεται στον καλύτερο χρόνο της σάρωσης ΡΕΤ και των επιπτώσεων για αλλαγές στη θεραπεία.

Τύποι λεμφώματος Hodgkin

Υπάρχουν πέντε βασικοί τύποι HL με τους οποίους κάποιος μπορεί να διαγνωστεί. Το λέμφωμα κλασσικού Hodgkin είναι ένας παλαιότερος όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει μια ομάδα τεσσάρων κοινών τύπων που μαζί περιλαμβάνουν περισσότερο από το 95 τοις εκατό όλων των περιπτώσεων HL στις ανεπτυγμένες χώρες. Από τους πέντε βασικούς τύπους, μόνο τα τέσσερα πρώτα είναι κλασικά HL:

Οζώδες σκλήρυνσης λέμφωμα Hodgkin (NSHL)

• Ο πιο κοινός τύπος HL? αντιπροσωπεύει το 60% έως το 70% όλων των περιπτώσεων HL
• Συνηθέστερα στις γυναίκες και επηρεάζει κυρίως τους νεότερους
• Επηρεάζει κυρίως τους κόμβους στον αυχένα ή τις μασχάλες, ή μέσα στο στήθος

Μικτά λεμφώματα κυττάρου Hodgkin (MCHL)

• Ένας άλλος κοινός τύπος HL, που αντιπροσωπεύει το 15% έως 30% των διαγνώσεων
• Συνηθέστερη στις αναπτυσσόμενες χώρες
• Επηρεάζει άτομα οποιασδήποτε ηλικίας
• Πιθανότερο να εμπλέκεται στην κοιλιακή χώρα από την πιο κοινή οζώδη ποικιλία σκλήρυνσης και είναι λιγότερο πιθανό να εμπλέξει κόμβους μέσα στο στήθος
• Επιθετική, αλλά εξαιρετικά σκληρή

Λεμφικό εξαντλημένο λεμφοκύτταρο Hodgkin (LDHL)

• Πολύ σπάνια μορφή HL που αποτελεί μόνο το 1% των περιπτώσεων
• Βλέπει σε ηλικιωμένους και συχνά διαγνωσθεί σε προχωρημένο στάδιο. επίσης συχνότερα σε όσους έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV

Πλούσιο σε λεμφοκύτταρα Κλασσικό Hodgkin λέμφωμα (LRCHL)

• Όχι συχνός υποτύπος. αντιπροσωπεύει περίπου το 5% έως 6% των διαγνώσεων
• Επηρεάζει τους ανθρώπους πιο συχνά στη δεκαετία του '30 ή του '40
• Τα περισσότερα διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια. η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι εξαιρετική
• Σπάνια βρίσκονται σε περισσότερους από λίγους λεμφαδένες. εμφανίζεται στο άνω μισό του σώματος.

Αυτό αφήνει μόνο μια μορφή μη κλασσικού HL :

Πρόδρομο λεμφώματος Hodgkin λέμφωμα (NLPHL)

• Τώρα θεωρείται ένας ειδικός τύπος HL που διακρίνεται από τους άλλους τύπους παραπάνω
• Υπολογίζει το 4% έως 5% των διαγνώσεων
• Τα μικροσκοπικά κύτταρα είναι παρόμοια με το NHL
• Κλινική ασθένεια που είναι παρόμοια με τον πλούσιο σε λεμφοκύτταρα τύπο κλασσικού HL, με εμπλεκόμενους λεμφαδένες συνήθως στον λαιμό και τις μασχάλες

Ποια είναι η πρόγνωση;

Γενικά, η HL θεωρείται μία από τις πιο θεραπεύσιμες και θεραπευτικές μορφές καρκίνου του αίματος, όταν αλιεύονται στα αρχικά στάδια της, και μπορεί να θεραπευτεί ακόμη και σε μεταγενέστερα στάδια. Ωστόσο, υπάρχουν επίσης περιπτώσεις που επανέρχονται μετά τη θεραπεία και / ή που είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν.

Οι στατιστικές σχετικά με τα ποσοστά θεραπείας με HL και τα ποσοστά επιβίωσης δεν είναι πάντα εύκολο να κατανοηθούν ή να εφαρμοστούν σε ένα άτομο. Συνεπώς, η συνεργασία με έναν γιατρό για την κατανόηση των θεραπευτικών επιλογών και των προγνωστικών είναι σημαντική.

Θεραπεία λεμφώματος Hodgkin

Εάν έχετε διαγνωστεί με HL και αναρωτιέστε για τις θεραπευτικές επιλογές σας, μιλήστε στο γιατρό σας για το συγκεκριμένο στάδιο και τι σημαίνει αυτό. Χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία μπορεί να συνιστάται, αλλά αυτό που είναι σωστό για εσάς θα εξαρτηθεί από τον συγκεκριμένο τύπο HL, την περίπτωσή σας, την ηλικία σας, τη γενική σας υγεία και πολλά άλλα.

Μάθετε περισσότερα σχετικά με τη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin .

Εάν υποβάλλονται σε θεραπεία, φροντίστε να δείτε τον γιατρό σας εάν παρατηρήσετε κάτι νέο σχετικά με την πάθηση σας ή αντιμετωπίζετε παρενέργειες, μερικές από τις οποίες μπορεί να αντιμετωπιστούν ιατρικά. Εάν έχετε κάποια ερώτηση σχετικά με την κατάστασή σας ή τον τρόπο διαχείρισης, μην διστάσετε ποτέ να μιλήσετε με τον γιατρό σας ή να αναζητήσετε μια δεύτερη γνώμη.

Ένα Word Από

Θα πρέπει να εξετάσετε το ενδεχόμενο λήψης ραντεβού με το γιατρό σας εάν έχετε οποιαδήποτε ανησυχητικά σημεία ή συμπτώματα. Μερικές φορές ένας πρησμένος λεμφαδένας είναι απλώς ένας πρησμένος λεμφαδένας, ο οποίος είναι σημαντικό να θυμάστε. Αλλά η παραβίαση ενός επίμονα διογκωμένου λεμφαδένου μπορεί επίσης να σημαίνει χαμένες ευκαιρίες για έγκαιρη ανίχνευση και έγκαιρη θεραπεία.

Εάν εσείς ή κάποιος αγαπημένος έχει διαγνωσθεί με λέμφωμα Hodgkin, είναι πολύ φυσιολογικό να αισθάνεστε συγκεχυμένοι και λίγο ζαλισμένοι. Η κατανόηση όλων των τύπων λεμφοκυττάρων και των θεραπειών μπορεί να είναι ένα αποθαρρυντικό έργο. Κατά την ανάγνωση, βεβαιωθείτε ότι οι πηγές σας αναφέρονται ειδικά στο λέμφωμα Hodgkin και όχι μόνο το λέμφωμα γενικά.

Στόχος μας είναι να εξηγήσουμε τα πράγματα με βάση την καλύτερη επιστήμη, αλλά πάντα σε καθαρά αγγλικά. Ελέγξτε συχνά και σε κάθε φάση του ταξιδιού σας για καρκίνο και χρησιμοποιήστε άλλους πόρους για ασθενείς όπως η Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου και η Εταιρεία Λευχαιμίας & Λέμφωμα.

Μερικές φορές μπορεί να είναι χρήσιμο να μιλήσετε με κάποιον που έχει περάσει από λέμφωμα Hodgkin και όλα αυτά η διάγνωση και η θεραπεία συνεπάγεται. Τα εργαστήρια επιζών, τα συνέδρια και ακόμη και τα κοινωνικά μέσα είναι εξαιρετικοί τρόποι να συνδεθείτε με άλλους που μπορεί να μοιράζονται τους αγώνες σας ή να έχουν παρόμοιες εμπειρίες και ιδέες.

> Πηγές:

> Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου. Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου για τη νόσο Hodgkin;

> Hutchings M. Πώς βοηθά το PET / CT στην επιλογή θεραπείας για ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin; Hematology Am Soc Hematol Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα . 2012 · 2012: 322-7.

> Townsend W, λέμφωμα Linch D. Hodgkin σε ενήλικες. Lancet . 2012 · 380 (9844): 836-47.