Το καλοκαίρι του 2017, οι ερευνητές ανέφεραν τα αποτελέσματα της δοκιμής CANTOS, κατά την οποία η θεραπεία με το αντιφλεγμονώδες φάρμακο canakinumab (Illaris, Novartis) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα υψηλού κινδύνου.
Οι περισσότεροι ειδικοί πιστεύουν ότι το CANTOS θα ληφθεί υπόψη ως δοκιμή ορόσημο, καθώς αποτελεί την πρώτη πραγματικά συμπαγή κλινική απόδειξη ότι η φαρμακευτική θεραπεία που στοχεύει ειδικά στη μείωση της φλεγμονής μπορεί να βελτιώσει τα καρδιακά αποτελέσματα.
Ο εντοπισμός της φλεγμονής ως νέου στόχου για την προληπτική θεραπεία είναι σίγουρα ένας λόγος αισιοδοξίας και μπορούμε να αναμένουμε ότι μια μεγάλη ποσότητα έρευνας θα επικεντρωθεί προς αυτή την κατεύθυνση. Ωστόσο, θα πρέπει επίσης να είμαστε σκεπτικοί ότι το συγκεκριμένο φάρμακο που χρησιμοποιείται στη δοκιμή CANTOS-κανανανουμάμπη-θα γίνει ποτέ μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για άτομα με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Φλεγμονή και αρτηριοσκλήρωση
Έχει γίνει γνωστό εδώ και δεκαετίες ότι η φλεγμονή παίζει ένα ρόλο στην αθηροσκλήρωση και συγκεκριμένα ότι τα φλεγμονώδη κύτταρα είναι ένα εξέχον χαρακτηριστικό των αθηροσκληρωτικών πλακών. Μέσα σε αυτές τις πλάκες, οι μακροφάγοι (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων) που έχουν πάρει την οξειδωμένη χοληστερόλη LDL απελευθερώνουν μια σειρά φλεγμονωδών ουσιών, προκαλώντας φλεγμονή. Έχει πιστευθεί εδώ και χρόνια ότι αυτή η φλεγμονή βοηθά στην αύξηση της πλάκας και ακόμη στη ρήξη της πλάκας. Η ρήξη μιας πλάκας μπορεί να είναι θανατηφόρα. Η ρήξη πλάκας είναι συνήθως το γεγονός που τελικά προκαλεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο , οδηγώντας σε ασταθή στηθάγχη ή καρδιακή προσβολή .
Υπάρχουν επίσης στοιχεία από κλινικές δοκιμές που υποδηλώνουν έντονα ότι η φλεγμονή είναι σημαντική για τον προσδιορισμό της έκβασης ενός ατόμου με αθηροσκλήρωση. Συγκεκριμένα, τα αυξημένα επίπεδα αίματος δύο σημείων της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της ιντερλευκίνης-6-φλεγμονής σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιακών προσβολών και άλλων καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα στατίνης - τα οποία είναι γνωστά για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης αλλά μειώνουν επίσης τη φλεγμονή - είναι αποτελεσματικά στη βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων των ατόμων υψηλού κινδύνου που έχουν υψηλά επίπεδα CRP, ακόμη και όταν τα επίπεδα χοληστερόλης τους δεν είναι ιδιαίτερα αυξημένα. (Πολλοί ειδικοί πιστεύουν ότι είναι επειδή οι στατίνες κάνουν πολύ περισσότερο από "απλά" τη μείωση της χοληστερόλης που τους καθιστά μοναδικά αποτελεσματικούς στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Ωστόσο, μέχρι τη δοκιμή CANTOS, καμία κλινική μελέτη δεν απέδειξε ποτέ ότι η μείωση της αγγειακής φλεγμονής, χωρίς μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, θα βελτίωνε τα κλινικά αποτελέσματα.
Η δοκιμή CANTOS
Η δοκιμή CANTOS εκμεταλλεύτηκε ένα μοναδικό φάρμακο που στοχεύει σε ένα συγκεκριμένο συστατικό της φλεγμονώδους αντίδρασης. Το καννακινουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει την ιντερλευκίνη-1b, μια κυτοκίνη που είναι κρίσιμη για την φλεγμονώδη οδό που σχετίζεται με την ιντερλευκίνη-6. Το canakinumab έχει εγκριθεί επί σειρά ετών για τη θεραπεία ορισμένων σοβαρών ρευματολογικών διαταραχών, αλλά δεν είχε χρησιμοποιηθεί ποτέ για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων.
Στη μελέτη CANTOS, περισσότεροι από 10.000 άνθρωποι που είχαν επιβιώσει από καρδιακές προσβολές και είχαν αυξημένα επίπεδα CRP στο αίμα, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενέσεις είτε του canakinumab είτε του εικονικού φαρμάκου.
Μετά από κατά μέσο όρο 3,7 έτη παρακολούθησης, τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 150 mg ενέσεις κανανανουμάμπη (αλλά όχι εκείνα που έλαβαν είτε 50 mg ή 300 mg) είχαν στατιστικά μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων (όπως μετρήθηκε με σύνθετο τελικό σημείο που αποτελείται από μη θανατηφόρα καρδιακή προσβολή, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιαγγειακό θάνατο). Η συνολική θνησιμότητα δεν επηρεάστηκε από το canakinumab.
Το όφελος που επιτεύχθηκε με ενέσεις 150 mg, ενώ στατιστικά σημαντικό, ήταν σχετικά μικρού μεγέθους και οριακής κλινικής σημασίας. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υπήρξαν 4,11 κλινικά συμβάντα ανά 100 άτομα-έτη, έναντι 3,86 συμβάντων ανά 100 άτομα-έτη σε άτομα που έλαβαν 150 mg καννακιναμab.
Με άλλα λόγια, η απόλυτη μείωση του κινδύνου στον πληθυσμό της μελέτης ήταν λιγότερο από 1 τοις εκατό μετά από σχεδόν τέσσερα χρόνια θεραπείας. Αν και αυτό το επίπεδο παροχών δεν είναι πολύ εντυπωσιακό, ήταν ακόμα στατιστικά σημαντικό. Έτσι, τα αποτελέσματα της δοκιμής CANTOS δείχνουν σαφώς, για πρώτη φορά, ότι η αντιφλεγμονώδης θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τα συνολικά καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε άτομα υψηλού κινδύνου.
Αξίζει να τονίσουμε και πάλι ότι το canakinumab δεν είναι ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Αντ 'αυτού, στοχεύει σε μια ιδιαίτερη και μοναδική πτυχή του φλεγμονώδους καταρράκτη. Δεν είναι καθόλου σαφές ότι τα φάρμακα που επηρεάζουν άλλες πτυχές της φλεγμονής θα ήταν επίσης ωφέλιμα. Στην πραγματικότητα, είναι γνωστό ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDS) φαίνεται να επιδεινώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Έτσι, το φαινόμενο καρδιαγγειακό όφελος που παρατηρείται με το canakinumab δεν ισχύει για άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα.
Ως πλάγια παρατήρηση, οι άνθρωποι στη δοκιμή του CANTOS που έλαβαν canakinumab παρατηρήθηκαν μειωμένος κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του πνεύμονα - άλλη κατάσταση στην οποία πιστεύεται ότι η φλεγμονή διαδραματίζει εξέχοντα ρόλο. Έτσι, η δοκιμή CANTOS άνοιξε επίσης μια νέα λεωφόρο για την έρευνα σχετικά με τη φλεγμονή και τον καρκίνο.
Το σημαντικότερο ανεπιθύμητο γεγονός που παρατηρήθηκε με το canakinumab στη δοκιμή CANTOS ήταν μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση του θανάτου λόγω λοιμώξεων. Δεδομένου ότι μια ισχυρή φλεγμονώδης αντίδραση είναι συχνά απαραίτητη για την καταπολέμηση λοιμώξεων, το εύρημα αυτό δεν ήταν μεγάλη έκπληξη.
Τι σημαίνει αυτό
Είναι αμφίβολο ότι η δοκιμή CANTOS θα οδηγήσει στην ευρεία χρήση του canakinumab για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο. Όχι μόνο το πραγματικό κλινικό όφελος από το canakinumab φαίνεται αρκετά οριακό, αλλά και αυτό το φάρμακο είναι εξαιρετικά ακριβό. Η τρέχουσα θεραπεία με κανανανουμάμπη, σε άτομα με σοβαρές ρευματολογικές παθήσεις, κοστίζει περίπου 200.000 δολάρια ετησίως. Ο μέτριος βαθμός καρδιαγγειακού οφέλους που παρατηρείται στη δοκιμή του CANTOS δεν θα δικαιολογεί σχεδόν βεβαίως τη χρήση ενός τόσο ακριβού φαρμάκου.
Έτσι, κατά πάσα πιθανότητα, η σπουδαιότητα της μελέτης CANTOS δεν είναι ότι έχει εντοπίσει μια συγκεκριμένη νέα προληπτική θεραπεία για καρδιακές παθήσεις, αλλά μάλλον ότι έχει προσδιορίσει έναν νέο στόχο για έρευνα.
Μέχρι τώρα, η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη φαρμακευτική αγωγή περιορίστηκε σε μεγάλο βαθμό στη μείωση της χοληστερόλης (κυρίως με στατίνες) και ίσως να εμποδίζει τη θρόμβωση (με ασπιρίνη ). Τώρα φαίνεται, πολύ πιο καθαρά από ποτέ, ότι η καταστολή συγκεκριμένων πτυχών της φλεγμονώδους αντίδρασης στα αιμοφόρα αγγεία μπορεί επίσης να μειώσει την εμφάνιση καρδιαγγειακών καταστροφών.
Μπορούμε να αναμένουμε ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες θα επωφεληθούν γρήγορα από αυτή τη νέα προσέγγιση για τη θεραπεία και θα εντείνουν σημαντικά την ανάπτυξη άλλων παραγόντων που μπορούν να μετριάσουν την αγγειακή φλεγμονή. Εάν η προσπάθεια αυτή βγάζει κάτι σαν αυτό που πολλοί ειδικοί προβλέπουν τώρα, η δοκιμή του CANTOS θα θεωρηθεί τελικά ως σημαντική εξέλιξη στην αντιμετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου - ανεξάρτητα από το αν η χρήση του κανανανουμάμπη καθίσταται κοινός τόπος.
Ένα Word Από
Τώρα φαίνεται σχεδόν βέβαιο ότι η φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και στην έκβαση των ατόμων που έχουν αρτηριοσκληρωτική αγγειακή νόσο. Η δοκιμή CANTOS έδειξε ότι η στοχοθετημένη θεραπεία που στοχεύει σε συγκεκριμένες πτυχές της φλεγμονώδους αντίδρασης μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την έκβαση των ατόμων που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο.
Ενώ το canakinumab - το φάρμακο που χρησιμοποιείται στη δοκιμή του CANTOS - δεν μπορεί ποτέ να χρησιμοποιηθεί ευρέως για καρδιαγγειακές παθήσεις, οι ερευνητές έχουν πλέον δημιουργήσει μια νέα οδό για τη θεραπεία αυτής της νόσου. Στα επόμενα χρόνια μπορούμε να περιμένουμε να ακούσουμε πολλά περισσότερα για τη φλεγμονή ως αιτία αθηροσκλήρωσης και για νέες θεραπείες που στοχεύουν στην καταστολή αυτής της φλεγμονής.
> Πηγές:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Διατλαντικό Δίκτυο Leducq για την Αθηροθρομβολή. Φλεγμονή στην Αθηροσκλήρωση: Από την Παθοφυσιολογία στην Πρακτική. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett ΒΜ, Thuren Τ, et αϊ. Αντιφλεγμονώδης θεραπεία με κανακουμιμάμπη για την αθηροσκληρωτική νόσο. Ν Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels Η. Αθηροσκλήρωση: Τρέχουσα Παθογένεια και Θεραπευτικές Επιλογές. Nat Med 2011; 17: 1410.