Κληρονομική διαταραχή με μεταβαλλόμενα συμπτώματα και σοβαρότητα
Η νόσος του Gaucher είναι μια γενετική διαταραχή στην οποία ένας τύπος λιπαρής ουσίας, γνωστός ως λιπίδιο, αρχίζει να συσσωρεύεται στα κύτταρα και τα όργανα του σώματος. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από αναιμία, εύκολο μώλωπες, βλάβες των οστών, νευρολογικές διαταραχές και τη διεύρυνση του ήπατος και του σπλήνα.
Η ασθένεια Gaucher χαρακτηρίζεται ως υπολειπόμενη αυτοσωμική διαταραχή , που σημαίνει ότι είναι μια κατάσταση που κληρονομείται από τους γονείς.
Προκαλείται από μια μετάλλαξη του αποκαλούμενου γονιδίου GBA, του οποίου υπάρχουν περισσότερες από 380 διαφορετικές παραλλαγές. Ανάλογα με τους τύπους κληρονομούμενων μεταλλάξεων, οι άνθρωποι μπορούν να αναπτύξουν μία από τις διάφορες μορφές της νόσου.
Από τις τρεις πιο συνήθεις μορφές (τύπος 1, τύπος 2 και τύπος 3), τα συμπτώματα κυμαίνονται από ήπια και διαχειρίσιμα έως απειλητικά για τη ζωή. Το προσδόκιμο ζωής μπορεί επίσης να επηρεαστεί, ιδιαίτερα σε άτομα με σπανιότερες μορφές της νόσου.
Η νόσος του Gaucher επηρεάζει μία από τις 40.000 γεννήσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες, σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία από το Εθνικό Ίδρυμα Gaucher που εδρεύει στο Μέριλαντ. Περίπου ένας στους 100 ανθρώπους πιστεύεται ότι είναι φορέας της μετάλλαξης GBA. Μεταξύ των Εβραίων Ashkenazi, ο αριθμός είναι πιο κοντά σε έναν από τους 15.
Πώς η ασθένεια προκαλεί ασθένεια
Το γονίδιο GBA παρέχει οδηγίες για την παρασκευή ενός τύπου ενζύμου γνωστού ως βήτα-γλυκοκερεζροζιδάση. Αυτό είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη διάσπαση ενός τύπου λιπιδίου γνωστού ως γλυκοσερεμπρόσα.
Σε άτομα με νόσο του Gaucher, η β-γλυκοσερεβροσιδάση δεν λειτουργεί πλέον όπως πρέπει. Χωρίς τα μέσα για να διασπαστούν τα λιπίδια, τα επίπεδα αρχίζουν να συσσωρεύονται στα κύτταρα, προκαλώντας φλεγμονή και παρεμποδίζοντας την κανονική κυτταρική λειτουργία.
Η συσσώρευση λιπιδίων στα κύτταρα των μακροφάγων (ο ρόλος των οποίων είναι η απομάκρυνση του σώματος των αποβλήτων) τους αναγκάζει να αναπτύξουν μια καταπληκτική εμφάνιση «τσαλακωμένου χαρτιού» που οι παθολόγοι αναφέρονται ως «κύτταρα Gaucher».
Τα χαρακτηριστικά της νόσου μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τους τύπους των κυττάρων που εμπλέκονται:
- Η συσσώρευση λιπιδίων στον μυελό των οστών, στο ήπαρ, στον σπλήνα, στους πνεύμονες και σε άλλα όργανα μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση των ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων ( πανκυτταροπενία ), πρησμένο συκώτι και σπλήνα και διηθητική πνευμονική νόσο.
- Η συσσώρευση των κυττάρων Gaucher στο μυελό των οστών μπορεί να οδηγήσει σε αραίωση της εξωτερικής δομής του οστού, αλλοιώσεις των οστών και χαμηλή οστική πυκνότητα ( οστεοπενία ).
- Διαταραχή της κυτταρικής ισορροπίας στο επιδερμικό στρώμα του δέρματος μπορεί να οδηγήσει σε ορατές αλλαγές στο χρώμα και την υφή του δέρματος.
- Η συσσώρευση λιπιδίων στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα μπορεί να προκαλέσει βλάβη στην μονωμένη κάλυψη των νευρικών κυττάρων (μυελίνη) καθώς και στα ίδια τα νευρικά κύτταρα.
Τύποι νόσου Gaucher
Η νόσος του Gaucher ταξινομείται ευρέως σε έναν από τους τρεις τύπους. Λόγω της ευρείας ποικιλίας των μεταλλάξεων GBA, η σοβαρότητα και η πορεία της νόσου μπορεί να ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό σε κάθε τύπο. Οι τύποι ορίζονται ως:
- Η νόσος Gaucher τύπου 1 (επίσης γνωστή ως μη νευροπαθητική νόσος Gaucher) είναι ο πιο συνηθισμένος τύπος, που αντιπροσωπεύει το 95% όλων των περιπτώσεων. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως στην νεαρή ηλικία και επηρεάζουν κυρίως το ήπαρ, τον σπλήνα και τα οστά. Ο εγκέφαλος και το νευρικό σύστημα δεν επηρεάζονται προφανώς.
- Η ασθένεια Gaucher τύπου 2 (επίσης γνωστή ως οξεία παιδική νευροπαθητική νόσος Gaucher) επηρεάζει ένα από κάθε 100.000 μωρά με συμπτώματα που συνήθως αρχίζουν μέσα στους πρώτους έξι μήνες της γέννησης. Επηρεάζει πολλαπλά συστήματα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του νευρικού συστήματος, και συνήθως οδηγεί σε θάνατο πριν από την ηλικία των δύο ετών. Επειδή οι πάσχοντες είναι τόσο νέοι, δεν επιβιώνουν αρκετά για να αναπτύξουν οστικές ανωμαλίες.
- Η νόσος Gaucher τύπου 3 (επίσης γνωστή ως χρόνια νευροπαθητική νόσος του Gaucher) εμφανίζεται σε κάθε μία από τις 100.000 γεννήσεις και μπορεί να αναπτυχθεί ανά πάσα στιγμή από την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση. Θεωρείται μια πιο ήπια, βραδύτερα προχωρημένη μορφή τύπου 2. Τα άτομα με τύπο 3 ζουν συνήθως στην εφηβεία τους ή στην πρώιμη ενηλικίωση.
Συμπτώματα
Τα συμπτώματα της νόσου του Gaucher μπορεί να ποικίλουν, αλλά σχεδόν πάντα θα έχουν κάποιο επίπεδο αίματος, σπλήνας ή ηπατικής νόσου. Μεταξύ των πιο κοινών συμπτωμάτων:
- Κόπωση λόγω αναιμίας
- Εύκολος μώλωπος λόγω χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων
- Απλώθηκε κοιλιακή χώρα λόγω του πρησμένου ήπατος και του σπλήνα
- Κίτρινο-καφέ χρώμα δέρματος
- Ξηρό, λεπτό δέρμα ( ιχθυόζη )
- Οστικός πόνος, πόνος στις αρθρώσεις, κατάγματα των οστών και οστεοπόρωση
Τα νευρολογικά συμπτώματα εμφανίζονται τυπικά στη νόσο τύπου 2 και τύπου 3 αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν στον τύπο 1. Μπορούν να περιλαμβάνουν:
- Τύπος 1: μειωμένη νοημοσύνη και αίσθηση οσμής
- Τύπος 2: επιληπτικές κρίσεις , σπαστικότητα , άπνοια και νοητική καθυστέρηση
- Τύπος 3: συσπάσεις των μυών, σπασμοί, άνοια και ακούσιες κινήσεις των ματιών
Τα άτομα με νόσο του Gaucher φαίνεται να έχουν υψηλότερο κίνδυνο μυελώματος (καρκίνο των κυττάρων πλάσματος στο μυελό των οστών) και της νόσου του Parkinson (η οποία σχετίζεται επίσης με μεταλλάξεις γονιδίων GBA).
Γενετικός κίνδυνος
Όπως συμβαίνει με οποιαδήποτε αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή, ο Gaucher εμφανίζεται όταν δύο γονείς που δεν έχουν την ασθένεια συνεισφέρουν ένα γονίδιο υπολειπόμενο στους απογόνους τους. Οι γονείς θεωρούνται "φορείς", επειδή το καθένα έχει ένα κυρίαρχο (κανονικό) αντίγραφο του γονιδίου και ένα υπολειπόμενο (μεταλλαγμένο) αντίγραφο του γονιδίου. Μόνο όταν ένα άτομο έχει δύο υπολειπόμενα γονίδια μπορεί να εμφανιστεί ο Gaucher.
Αν και οι δύο γονείς είναι φορείς, ο κίνδυνος του παιδιού τους να πάρει τον Gaucher είναι ως εξής:
- 25% πιθανότητα να κληρονομήσει δύο υπολειπόμενα γονίδια (επηρεάζονται)
- 50% πιθανότητα ενός κυρίαρχου και ενός υπολειπόμενου γονιδίου (φορέας)
- 25 τοις εκατό πιθανότητα να πάρει δύο κυρία γονίδια (που δεν επηρεάζονται)
Η γενετική μπορεί να καθορίσει περαιτέρω τον κίνδυνο ενός ατόμου να έχει παιδί με νόσο του Gaucher. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τους Εβραίους Ashkenazi, των οποίων ο κίνδυνος του Gaucher είναι 100 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού.
Οι αυτοσωμικές διαταραχές καθορίζονται σε μεγάλο βαθμό από τους αποκαλούμενους «πληθυσμούς ιδρυτών» στους οποίους μια κληρονομική νόσος μπορεί να ανιχνευθεί πίσω σε έναν κοινό πρόγονο. Λόγω της έλλειψης γενετικής ποικιλότητας εντός αυτών των ομάδων, ορισμένες μεταλλάξεις περνούν πιο εύκολα στους απογόνους, με αποτέλεσμα υψηλότερους ρυθμούς αυτοσωμικών ασθενειών.
Η μετάλλαξη που αφορά τους Εβραίους Ashkenazi συνδέεται με τον τύπο 2 και μπορεί να εντοπιστεί από τον Μεσαίωνα.
Ομοίως, ο τύπος 3 εμφανίζεται κυρίως στους ανθρώπους από την περιοχή Norrbotten της Σουηδίας και εντοπίστηκε πίσω σε έναν μόνο ιδρυτή που έφθασε στη βόρεια Σουηδία τον 16ο αιώνα ή πριν από αυτόν.
Διάγνωση
Τα άτομα που υπάρχουν υπόνοιες ότι πάσχουν από ασθένεια του Gaucher θα υποβληθούν σε εξετάσεις για να ελέγξουν το επίπεδο β-γλυκοκερεζροζιδάσης στο αίμα τους. Επίπεδα κάτω από 15 τοις εκατό της κανονικής, μαζί με τα κλινικά συμπτώματα, είναι συνήθως αρκετή για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί γενετική εξέταση για τον εντοπισμό της μετάλλαξης GBA.
Ο γιατρός θα διενεργήσει επίσης εξετάσεις για την αξιολόγηση της βλάβης στα οστά, τον σπλήνα ή το συκώτι. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας , σάρωση διπλής ενέργειας απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA) για τη μέτρηση πυκνότητας οστού ή σάρωση μαγνητικού συντονισμού (MRI) για την αξιολόγηση της κατάστασης του ήπατος, του σπλήνα ή του μυελού των οστών.
Επιλογές θεραπείας
Εάν ένα άτομο πάσχει από νόσο του Gaucher τύπου 1 ή τύπου 3, η θεραπεία θα περιλαμβάνει θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT). Αυτό θα συνεπαγόταν την παροχή συνθετικής βήτα-γλυκοκερεζροζιδάσης μέσω ενδοφλέβιας στάγδην.
Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εγκρίνει τρία τέτοια φάρμακα για αυτή τη χρήση:
- Cerezyme (imiglucerase)
- Elelyso (ταλιγλουκεράση)
- Vpriv (βλαγλουκεράση)
Ενώ η ΕΡΤ είναι αποτελεσματική στη μείωση του μεγέθους του ήπατος και του σπλήνα, τη μείωση των σκελετικών ανωμαλιών και την αναστροφή άλλων συμπτωμάτων της νόσου, είναι εξαιρετικά δαπανηρή (πάνω από 200.000 δολάρια ετησίως). Είναι επίσης λιγότερο ικανό να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό , πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να μην είναι αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση σοβαρών διαταραχών που σχετίζονται με τον εγκέφαλο.
Επιπλέον, επειδή ο Gaucher είναι μια σχετικά σπάνια ασθένεια, κανείς δεν είναι σίγουρος για τη δοσολογία που απαιτείται για την επίτευξη του βέλτιστου αποτελέσματος χωρίς υπερβολική αντιμετώπιση της νόσου.
Πέρα από την ΕΡΤ, δύο από του στόματος φάρμακα έχουν επίσης εγκριθεί από το FDA για να εμποδίσουν την παραγωγή λιπιδίων σε άτομα με νόσο του Gaucher τύπου 1:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (επιλέξιμο)
Δυστυχώς, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για τη νόσο του Gaucher τύπου 2. Οι προσπάθειες θα επικεντρωθούν στη διαχείριση των συμπτωμάτων της νόσου και θα περιλαμβάνουν τυπικά τη χρήση αντιβιοτικών, αντιπηκτικών φαρμάκων, υποβοηθούμενης αναπνοής και σωληναρίων σίτισης .
Γενετική εξέταση
Επειδή η νόσος του Gaucher είναι μια υπολειπόμενη διαταραχή που περνά από τους γονείς στους απογόνους, οι περισσότεροι ενήλικες δεν γνωρίζουν ότι είναι φορείς επειδή δεν έχουν την ίδια την ασθένεια.
Εάν ανήκετε σε μια ομάδα υψηλού κινδύνου ή έχετε οικογενειακό ιστορικό νόσου του Gaucher, μπορεί να θέλετε να υποβληθείτε σε γενετική εξέταση για να προσδιορίσετε την κατάσταση του φορέα σας. Ωστόσο, η δοκιμή μπορεί να προσδιορίσει μόνο τις οκτώ πιο συνήθεις μεταλλάξεις GBA και μπορεί να έχει περιορισμούς σε ό, τι μπορεί να σας πει για τον πραγματικό κίνδυνο.
Τα ζευγάρια με γνωστό ή ύποπτο κίνδυνο μπορούν επίσης να επιλέξουν τη διεξαγωγή γενετικών εξετάσεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με την εξαγωγή εμβρυϊκών κυττάρων με ανίχνευση αμνιοκεντρικών ή χοριακών ιχνών (CVS). Εάν σημειωθεί ανησυχία για το Gaucher, μπορεί να εκτελεστεί μια πιο ολοκληρωμένη εξέταση για τον καλύτερο προσδιορισμό του τύπου.
Εάν επιστραφεί ένα θετικό αποτέλεσμα, είναι σημαντικό να μιλήσετε με ειδικό γιατρό για να κατανοήσετε πλήρως τι σημαίνει η διάγνωση και ποιες είναι οι επιλογές σας. Δεν υπάρχουν σωστές ή λανθασμένες επιλογές, μόνο προσωπικές, στις οποίες εσείς και ο / η σύντροφός σας έχετε κάθε δικαίωμα σε εμπιστευτικότητα και σεβασμό.
> Πηγές:
> Campbell, T. and Choy, R. "Η νόσος Gaucher και οι synucleinopathies: εξευγενίζοντας τη σχέση." Orphanet J Σπάνια Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, Α. "Gaucher Disease." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37-50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.
> Εθνικό Ίδρυμα Gaucher. "Τι είναι η νόσος του Gaucher;" Rockville, Maryland.
> Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. "Νόσος Gaucher." Genet Αρχική Σελίδα Αναφ. Bethesda, Maryland. ενημερώθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2018.