Ισχυρά φάρμακα που προτιμώνται για θεραπεία πρώτης γραμμής
Οι αναστολείς ενσωμάτωσης (επίσης γνωστοί ως αναστολείς μεταφοράς κλωνοποίησης ιντεγκράσης ή INSTI) είναι μια ισχυρή κατηγορία αντιρετροϊκού φαρμάκου που εμποδίζει τον HIV να ενσωματώσει τη γενετική του κωδικοποίηση (γονιδίωμα) στο DNA του μολυσμένου κυττάρου ξενιστή. Αυτό επιτυγχάνεται με την παρεμπόδιση ενός ενζύμου που ονομάζεται integrase και, με αυτόν τον τρόπο, καθιστά αδύνατο τον αναδιπλασιασμό του ιού HIV.
Το Isentress (ratelgravir) ήταν το πρώτο INSTI που εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στις 12 Οκτωβρίου 2007.
Όλοι έχουν πει ότι υπάρχουν επί του παρόντος τρία εγκεκριμένα μόρια φαρμάκων INSTI και τέσσερα φάρμακα σταθερής δόσης συνδυασμού στα οποία ένα INSTI είναι ένα συστατικό
- Isentress (ρατελγραβίρη)
- Tivicay (δοτουτεγκουβίρη)
- Η βιτέκτα (ελβιτεγκραβίρη)
- Triumeq (δολατεγκραβίρη + αβακαβίρη + λαμιβουδίνη)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
Ενώ το συνδυαστικό φάρμακο integrase, Dutrebis (ρατελγραβίρη + λαμιβουδίνη), έχει επίσης εγκριθεί από την αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων, δεν διατίθεται στο εμπόριο στις ΗΠΑ αυτή τη στιγμή.
Οι κατασκευαστές φαρμάκων ViiV και Janssen Pharmaceuticals συνεργάζονται επί του παρόντος σε ένα άλλο φάρμακο συνδυασμού το οποίο θα συνδυάσει τη δοτουτεγκραβίρη με το φάρμακο Edurant (rilpilvirine) . Ένας άλλος υποσχόμενος υποψήφιος για το INSTI, το cabotegravir, υποβάλλεται σε δοκιμασίες ανθρώπινης φάσης III.
Ως κατηγορία φαρμάκων, οι αναστολείς ιντεγκράσης θεωρούνται πλεονεκτικές για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV, με ευκολότερες δοσολογικές απαιτήσεις, χαμηλότερες παρενέργειες, βελτιωμένα προφίλ αντοχής και μεγαλύτερη ανθεκτικότητα.
Ως εκ τούτου, τα INSTI ταξινομούνται ως οι προτιμώμενες επιλογές θεραπείας σε πολλές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τον ιό HIV, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των ΗΠΑ
Η τρέχουσα καθοδήγηση από το υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ τοποθετεί τους αναστολείς ενσωμάτωσης ως έναν προτιμώμενο παράγοντα πρώτης γραμμής για άτομα που έχουν πρόσφατα λάβει θεραπεία για HIV. Στην πραγματικότητα, από τις έξι επιλογές θεραπείας που συνιστώνται σήμερα για τους νεο-θεραπευόμενους ασθενείς, οι πέντε περιέχουν έναν αναστολέα ιντεγκράσης ως παράγοντα φαρμάκων στη ραχοκοκαλιά τους.
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς ιντερλευτικής;
Ο Ηΐν ενσωματώνει το γονιδίωμα του στο ϋΝΑ του κυττάρου ξενιστή σε μια διαδικασία πέντε σταδίων:
- Το ένζυμο ιντεγκράσης συνδέεται με το DNA του HIV, το τελευταίο από το οποίο δημιουργείται με μια διαδικασία που ονομάζεται αντίστροφη μεταγραφή .
- Το Ηΐν ϋΝΑ στη συνέχεια παρασκευάζεται για ενσωμάτωση σε μια διαδικασία που ονομάζεται διάσπαση, η οποία κυριολεκτικά διασπά τον ιικό γενετικό κλώνο, αφήνοντας ανοιχτά κενά στη δομή του.
- Ο διασπασμένος κλώνος στη συνέχεια εισάγεται στον πυρήνα του κυττάρου ξενιστή μέσω ενός πυρηνικού πόρου .
- Μόλις εισέλθει στον πυρήνα, το DNA του HIV μεταφέρεται στο DNA του ξενιστή σε αυτό που ονομάζεται αντίδραση μεταφοράς κλώνου. Σε αυτό το στάδιο, το DNA του ιού επιτίθεται κυριολεκτικά στο ϋΝΑ του κυττάρου-ξενιστή, διαχωρίζοντας τους δεσμούς που συγκρατούν το DNA του ξενιστή μαζί και συνδέοντας τον εαυτό του μέσω των χημικών κενών στον κλώνο του ϋΝΑ του ιού.
- Η επίθεση τότε υποκινεί μια φυσική προστατευτική απόκριση που ονομάζεται επισκευή χάσματος , στην οποία το κύτταρο ξενιστής θα επιδιορθώσει αυτόματα οποιαδήποτε βλάβη στο DNA, διευκολύνοντας ουσιαστικά την ανάληψη της γενετικής κωδικοποίησης.
Απλώς μπλοκάροντας το ένζυμο ενσωματάσης, διακόπτεται ολόκληρη η διαδικασία ενσωμάτωσης, πράγμα που τελειώνει αποτελεσματικά τον κύκλο ζωής του ιού. Εντούτοις, καθώς η ενσωμάτωση είναι μόνο ένα από τα διάφορα στάδια των κύκλων ζωής του HIV, λαμβάνονται άλλα φάρμακα για να αναστέλλουν άλλα στάδια, εμποδίζοντας περαιτέρω τον πολλαπλασιασμό του HIV και εξασφαλίζοντας ότι η ιογενής δραστηριότητα καταστέλλεται πλήρως (όπως μετράται από το ιικό φορτίο του HIV).
Παρενέργειες και σκέψεις
Σε αντίθεση με άλλες κατηγορίες φαρμάκων HIV, οι αναστολείς της ιντεγκράσης δρουν απευθείας στους ίδιους τους ιικούς μηχανισμούς και όχι στα κύτταρα. Ως εκ τούτου, τείνουν να έχουν πολύ λιγότερες παρενέργειες, κυρίως διάρροια, ναυτία, κόπωση, πονοκέφαλο και αϋπνία.
Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο, είναι παροδικές και συνήθως επιλύονται από μόνοι τους. Με αυτό που είπατε, εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν ενώ παίρνετε συνδυασμό ινσουλίνης αναστολέα, συμβουλευτείτε αμέσως το γιατρό ή την κλινική σας. Μην σταματήσετε τη θεραπεία χωρίς να μιλήσετε τουλάχιστον σε έναν εξειδικευμένο επαγγελματία. Η παύση και η πρόωρη αλλαγή μπορεί να προκαλέσει περισσότερη βλάβη παρά καλή.
Παρομοίως, ενώ οι αναστολείς ιντεγκράσης είναι λιγότερο επιρρεπείς σε πρόωρη αντοχή φαρμάκου , θα πρέπει να αποφύγετε τις ελλείπουσες δόσεις ή κενά στη θεραπεία. Η αντίσταση εμφανίζεται όταν αρχίζουν να πέφτουν τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα, επιτρέποντας την εμφάνιση και τον πολλαπλασιασμό των μεταλλαγμένων ιών. Όταν συμβεί αυτό, τα φάρμακά σας δεν θα μπορέσουν να λειτουργήσουν όπως και πριν και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να αποτύχουν.
Εφόσον οι αναστολείς της ιντεγκράσης παραμένουν στη ροή του αίματος για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους, είναι σε θέση να καταστέλλουν τα μεταλλαγμένα HIV ακόμη και όταν κάποιες φορές χάνονται οι δόσεις. Αλλά είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ότι οι παρατεταμένες διακοπές είναι κακές συμβουλές και ότι η καθημερινή τήρηση παραμένει καθοριστική για την επιτυχία της θεραπείας.
Πηγές:
Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). "Πακέτο έγκρισης φαρμάκων - Ονομασία φαρμάκου: Isentress (ratelgravir) 400mg δισκία." Silver Spring, Μέριλαντ; 12 Οκτωβρίου 2007.
Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID) "Προκλινική Ανάπτυξη Ναρκωτικών του HIV / AIDS". Bethesda, Maryland. ενημερώθηκε στις 21 Ιουλίου 2015.
Τμήμα Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών (DHHS). "Κατευθυντήριες γραμμές για τη χρήση αντιρετροϊκών παραγόντων σε ενήλικες και εφήβους που έχουν προσβληθεί από HIV-1". Rockville, Maryland; ενημερώθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2017. πρόσβαση στις 24 Μαρτίου 2017.
Craigie, R. και Bushman, F. "Η ενσωμάτωση DNA του HIV." Cold Spring Harbour προοπτικές στην ιατρική. Ιούλιος 2012; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; και Craigie, R. "Ρετροϊική ενσωμάτωση ϋΝΑ κατευθυνόμενη από πρωτεΐνη ενσωμάτωσης Ηΐν ίη vitro" Science. 28 Σεπτεμβρίου 1990, 249 (4976): 1555-1558.